Warum ist Leberkrebs so schwer zu behandeln? Ein neuer Ansatz mit einem bekannten Medikament
Leberkrebs gehört zu den tödlichsten Krebsarten. Viele Patienten sprechen nicht auf herkömmliche Chemotherapien an. Ein Hauptgrund dafür sind Mutationen im CTNNB1-Gen, das für das Protein β-Catenin (Beta-Catenin) kodiert. Dieses Protein spielt eine Schlüsselrolle in der Wnt-Signalweg (Wnt-Signalkette), einem wichtigen Mechanismus für Zellwachstum und -teilung. Bei Leberkrebs ist β-Catenin oft dauerhaft aktiv, was das Tumorwachstum fördert. Doch trotz dieser Erkenntnis gibt es bislang keine gezielten Therapien für β-Catenin-getriebene Tumore. Könnte ein altbekanntes Chemotherapeutikum hier Abhilfe schaffen?
Methotrexat: Ein altes Medikament mit neuem Potenzial
Methotrexat (MTX) ist ein seit langem verwendetes Medikament zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen. Es wirkt, indem es die Produktion von Nukleotiden (Bausteine der DNA und RNA) hemmt. Forscher haben nun untersucht, ob MTX gezielt gegen β-Catenin-aktivierte Leberkrebszellen wirken kann.
In ersten Experimenten wurden Mäusezellen genetisch so verändert, dass sie eine dauerhafte β-Catenin-Aktivierung aufwiesen – ähnlich wie bei Leberkrebs. Diese Zellen wurden dann mit zwölf verschiedenen Chemotherapeutika behandelt. MTX erwies sich als das wirksamste Mittel, das das Wachstum der β-Catenin-aktivierten Zellen hemmte, während normale Zellen weitgehend verschont blieben.
Wie wirkt MTX in β-Catenin-aktivierten Zellen?
MTX hemmt ein Enzym namens Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), das für die Herstellung von Nukleotiden entscheidend ist. β-Catenin-aktivierte Zellen haben einen erhöhten Bedarf an Nukleotiden, da sie sich schnell teilen. Dies macht sie anfälliger für MTX.
Um diesen Mechanismus zu bestätigen, analysierten die Forscher den Stoffwechsel der Zellen. Sie fanden heraus, dass β-Catenin-aktivierte Zellen höhere Mengen an Stoffwechselprodukten aufweisen, die für die Nukleotidsynthese benötigt werden. MTX reduzierte diese Mengen deutlich, was die Annahme bestätigte, dass MTX die Nukleotidsynthese in diesen Zellen stört.
Interessanterweise konnte die Wirkung von MTX durch die Gabe von Calciumfolinat (CF), einem Stoff, der die Toxizität von MTX abmildert, rückgängig gemacht werden. Dies unterstreicht, dass die Hemmung der Nukleotidsynthese der Schlüssel zur Wirkung von MTX ist.
Selektive Wirkung auf β-Catenin-aktivierte Tumore
Die Forscher testeten MTX auch an verschiedenen Leberkrebszelllinien. Zellen mit Mutationen im CTNNB1-Gen waren empfindlicher gegenüber MTX als Zellen ohne diese Mutation. Zum Beispiel hemmte MTX das Wachstum von CTNNB1-mutierten SNU398-Zellen und führte zu deren Absterben.
Umgekehrt machte die künstliche Aktivierung von β-Catenin in normalen Huh7-Zellen diese empfindlich gegenüber MTX. Wurde β-Catenin in CTNNB1-mutierten HCCLM3-Zellen ausgeschaltet, wurden diese resistent gegen MTX. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von β-Catenin die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber MTX bestimmt.
Beeinflusst MTX die β-Catenin-Signalweg?
Eine wichtige Frage war, ob MTX direkt auf den β-Catenin-Signalweg wirkt. Die Forscher untersuchten die Expression von Genen, die durch β-Catenin reguliert werden, wie Glutaminsynthetase (GS), Cyclin D1 und Lgr5. Sie fanden heraus, dass MTX die mRNA-Spiegel dieser Gene nicht veränderte. Auch die AKT2/p-CAD-Signalkaskade, die durch β-Catenin reguliert wird, wurde nicht beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass MTX nicht direkt auf den β-Catenin-Signalweg wirkt, sondern stattdessen die Nukleotidsynthese stört.
Präklinische Erfolge in Tiermodellen
Die Wirksamkeit von MTX wurde auch in Tiermodellen getestet. In einem Modell mit Mäusen, die β-Catenin-aktivierte Hepa1-6-Zellen trugen, hemmte MTX das Tumorwachstum signifikant, ohne das Körpergewicht der Mäuse zu beeinträchtigen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einem Modell mit menschlichen Leberkrebszellen erzielt: MTX hemmte das Wachstum von CTNNB1-mutierten SNU398-Zellen, nicht aber von CTNNB1-normalen Huh7-Zellen.
Ein weiteres Modell simulierte die Entstehung von Leberkrebs durch eine Kombination aus β-Catenin-Aktivierung und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion – eine häufige Ursache für Leberkrebs beim Menschen. In diesen Mäusen reduzierte MTX die Lebergewicht-zu-Körpergewicht-Ratio, die Tumorhäufigkeit und die Tumorgröße signifikant.
Fazit: Ein vielversprechender Ansatz
Diese Studie zeigt, dass MTX ein wirksames Mittel gegen β-Catenin-aktivierte Leberkrebszellen sein könnte. Die erhöhte Nukleotidsynthese in diesen Zellen macht sie anfällig für MTX, das die Nukleotidsynthese stört, ohne den β-Catenin-Signalweg direkt zu beeinflussen. Die präklinischen Erfolge in verschiedenen Modellen unterstreichen das Potenzial von MTX als gezielte Therapie für β-Catenin-getriebenen Leberkrebs.
Da MTX ein bereits zugelassenes Medikament ist, könnte seine Anwendung bei Leberkrebs schneller und kostengünstiger realisiert werden als die Entwicklung neuer Therapien. Weitere klinische Studien sind jedoch notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002816