Epigenetische Uhren bei Kindern: Wann und warum ticken sie?
Einleitung
Warum altern manche Kinder schneller als andere? Können wir das Altern bereits im Kindesalter messen? Diese Fragen beschäftigen Wissenschaftler, die sich mit epigenetischen Uhren (Epigenetic Clocks) beschäftigen. Epigenetik (die Wissenschaft, die untersucht, wie Gene durch äußere Einflüsse beeinflusst werden) spielt eine Schlüsselrolle in der Entwicklung und dem Wachstum von Kindern. Eine der wichtigsten epigenetischen Veränderungen ist die DNA-Methylierung (DNAm), bei der eine Methylgruppe an bestimmte Stellen der DNA angehängt wird. Dieser Prozess ist entscheidend für die Entwicklung im Mutterleib und danach.
Die epigenetische Uhr, auch DNAm-Uhr genannt, schätzt das Alter einer DNA-Probe basierend auf bestimmten Stellen im Erbgut, den sogenannten CpG-Stellen. Seit ihrer Einführung im Jahr 2011 gilt sie als vielversprechendes Werkzeug, um Entwicklung, Krebs und Altern zu untersuchen. Doch ihre Rolle bei Kindern ist noch nicht vollständig verstanden. Die frühen Lebensjahre sind eine kritische Phase, in der die epigenetische Programmierung besonders empfindlich auf äußere Einflüsse reagiert. Die epigenetische Uhr tickt nicht gleichmäßig über die gesamte Lebensspanne hinweg. Veränderungen in der DNAm in der Kindheit unterscheiden sich von denen im späteren Leben. Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren beeinflussen die DNAm, was sie zu einem Schlüsselmechanismus macht, um das Zusammenspiel von Genen und Umwelt in der normalen Entwicklung und bei Krankheiten zu verstehen.
Epigenetische Uhren für Kinder
Die ersten epigenetischen Uhren wurden für Erwachsene entwickelt. Diese Uhren waren jedoch nicht genau genug, um das Alter von Kindern zu bestimmen. Um dies zu verbessern, wurden spezielle Uhren für Neugeborene und Kinder entwickelt. In den letzten fünf Jahren sind mehrere dieser Uhren entstanden, die unterschiedliche CpG-Stellen aus verschiedenen Altersgruppen und Geweben nutzen. Diese Uhren decken sowohl Frühgeborene als auch termingerecht geborene Babys sowie Kinder bis zum Alter von 20 Jahren ab.
Epigenetische Uhren zur Schätzung des Gestationsalters (GA)
Bevor die epigenetische GA-Uhr entwickelt wurde, war bekannt, dass das Gestationsalter (die Zeit im Mutterleib) mit Veränderungen in der DNAm an verschiedenen CpG-Stellen verbunden ist. Im Jahr 2016 wurden zwei epigenetische GA-Uhren entwickelt: die Knight-Uhr und die Bohlin-Uhr. Die Knight-Uhr basiert auf Nabelschnurblut und Blutproben von 1434 Neugeborenen und verwendet 148 CpG-Stellen. Die Bohlin-Uhr wurde mit Nabelschnurblutproben von 1753 Neugeborenen entwickelt und nutzt 96 CpG-Stellen. Beide Uhren zeigten, dass Modelle, die auf Ultraschall basieren, genauer sind als Modelle, die auf dem letzten Menstruationsdatum der Mutter basieren.
Epigenetische Uhren zur Schätzung des chronologischen Alters bei Kindern
Im Jahr 2013 entwickelte Horvath die erste pan-Gewebe-epigenetische Uhr, die 353 CpG-Stellen in fast allen menschlichen Zelltypen und Geweben verwendet. Eine weitere Uhr, die Haut- und Blut-Uhr, wurde entwickelt, um das Altern bei Kindern mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) zu messen. Diese Uhren sind jedoch nicht genau genug für Kinder. Daher wurden spezielle Uhren für Kinder entwickelt. Im Jahr 2019 und 2020 entwickelten Wu et al und McEwen et al zwei Uhren speziell für Kinder. Wu’s Uhr basiert auf Blutproben von 716 Kindern und verwendet 111 CpG-Stellen. Die PedBE-Uhr (Pediatric Buccal Epigenetic Clock) nutzt Zellen aus der Mundschleimhaut von 1032 Probanden und verwendet 94 CpG-Stellen, um das DNAm-Alter sehr genau zu schätzen.
Epigenetische Altersabweichungen (EAD) bei Kindern
Die Anwendung epigenetischer Uhren zeigt, dass bei manchen Kindern das chronologische Alter und das epigenetische Alter nicht übereinstimmen. Eine positive epigenetische Altersbeschleunigung (PEAA) liegt vor, wenn das epigenetische Alter höher ist als erwartet. Eine negative epigenetische Albersbeschleunigung (NEAA) liegt vor, wenn es niedriger ist. Bei Kindern können diese Abweichungen Entwicklungsverläufe, Entwicklungsstörungen und Umweltbedingungen widerspiegeln.
Biomarker für Entwicklungsverläufe
Epigenetische Altersabweichungen hängen mit Entwicklungsmerkmalen wie Gewicht, Körpermasseindex (BMI), Größe, Fettmasse, Knochendichte und dem Zeitpunkt der Pubertät zusammen. Beispielsweise ist eine 5-jährige PEAA bei Mädchen mit einem früheren Einsetzen der Menstruation verbunden. Eine höhere Altersbeschleunigung bei der Geburt ist mit einem schnelleren Wachstum von Gewicht und BMI in der Kindheit und Jugend verbunden.
Abweichungen durch Umwelteinflüsse
Umweltfaktoren wie Luftverschmutzung, Alkoholkonsum der Mutter und Ernährung während der Schwangerschaft beeinflussen die DNAm von Neugeborenen. Auch Kindheitserfahrungen wie Gewalt, sexueller Missbrauch und ein niedriger sozioökonomischer Status sind mit epigenetischen Altersabweichungen verbunden. Tierversuche haben gezeigt, dass die Entwicklung des Stresssystems (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) ein wichtiges Ziel in der epigenetischen Forschung bei Kindern ist.
Indikatoren für Entwicklungsstörungen
Epigenetische Altersabweichungen sind mit Entwicklungsstörungen wie Allergien, Asthma und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) verbunden. Beispielsweise ist eine 1-jährige Zunahme der epigenetischen Altersbeschleunigung mit höheren Werten des Immunglobulins E und einem größeren Risiko für Asthma und Allergien verbunden. Bei ASD ist eine erhöhte PedBE-Altersabweichung mit veränderten Entwicklungsmerkmalen wie erhöhtem Körper- und Kopfwachstum verbunden.
Verständnis der Mechanismen hinter epigenetischen Uhren bei Kindern
Die Verwendung von maschinellen Lernmethoden zur Analyse großer Mengen von methylierten CpG-Stellen hat leistungsstarke epigenetische Uhren hervorgebracht. Diese datengetriebene Methode stellt jedoch eine Herausforderung dar, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Die geringe Übereinstimmung zwischen Uhren für Kinder und Erwachsene wurde zunächst als Unterschied in den biologischen Prozessen zwischen Entwicklung und Altern interpretiert. Die geringe Übereinstimmung liegt jedoch an den Algorithmen, die eine relativ kleine Anzahl von CpG-Stellen auswählen, um die Uhren zu konstruieren.
Einzelne CpG-Stellen und Clusteranalysen helfen, die Funktion der Uhr-CpGs und verwandter Gene zu entschlüsseln. Uhr-CpGs in Genkörpern haben eher abnehmende DNAm, während solche in Promotorregionen und Enhancern eher zunehmende DNAm aufweisen. Analysen von Genfunktionen und Stoffwechselwegen deuten auf Verbindungen zwischen epigenetischen Uhren und der Entwicklung von Zellen und Geweben hin. Das Ticken der epigenetischen Uhren spiegelt eine allgemeine Entwicklung von hoch- und niedrigmethylierten CpG-Stellen zu einem intermediären Niveau von etwa 50 % wider, was auf eine Glättung der epigenetischen Landschaft hindeutet.
Die DNAm, die durch epigenetische Uhren erfasst wird, könnte auch sekundär zu anderen Chromatinmodifikationen sein. Histonmodifikationen beeinflussen die DNAm, und DNA-Hypomethylierung führt zu einer Neuanordnung von Polycomb- und Histonmodifikationen. Die epigenetische Uhr könnte Teil eines größeren epigenetischen Netzwerks sein, das andere epigenetische Veränderungen umfasst.
Fazit und Ausblick
Epigenetische Uhren sind wertvolle Werkzeuge, um Entwicklung, Wachstum und Krankheiten im frühen Leben zu verstehen. Zukünftige Studien sollten sich auf die Entwicklung gewebespezifischer Uhren, die Erstellung von Tiermodellen für Kinder, das Verständnis der molekularen Mechanismen hinter epigenetischen Uhren und die Bestimmung der Konsequenzen dieser Uhren konzentrieren. Ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen kann helfen, potenzielle therapeutische Ziele für epigenetische Modifikationen zu identifizieren.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001723