Kann Krebsbehandlung Diabetes auslösen?

Krebsbehandlungen haben in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Eine der vielversprechendsten Methoden sind die sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmer (ICI). Diese Medikamente helfen dem Immunsystem, Krebszellen besser zu bekämpfen. Doch wie jede Behandlung haben auch sie Nebenwirkungen. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist die Entstehung von Typ-1-Diabetes. Was steckt dahinter und wie kann man damit umgehen?

Was sind Immun-Checkpoint-Hemmer?

Immun-Checkpoint-Hemmer sind Medikamente, die bestimmte Moleküle auf der Oberfläche von Immunzellen blockieren. Diese Moleküle, wie CTLA-4 und PD-1, bremsen normalerweise die Aktivität von T-Zellen, einer Art von Immunzellen. Dadurch verhindern sie, dass das Immunsystem körpereigene Zellen angreift. Krebszellen nutzen diese Bremsen oft aus, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

ICIs heben diese Bremsen auf und ermöglichen es den T-Zellen, Krebszellen effektiver zu bekämpfen. Medikamente wie Nivolumab und Pembrolizumab (gegen PD-1), Atezolizumab und Durvalumab (gegen PD-L1) sowie Ipilimumab (gegen CTLA-4) werden bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt, darunter Melanom, Lungenkrebs und Nierenkrebs. Obwohl sie bei der Krebsbekämpfung erfolgreich sind, können sie auch das Immunsystem so stark aktivieren, dass es gesunde Zellen angreift. Dies führt zu sogenannten immunvermittelten Nebenwirkungen (irAEs), die fast jedes Organsystem betreffen können. Eine dieser Nebenwirkungen ist Typ-1-Diabetes.

Wie häufig ist durch ICI ausgelöster Typ-1-Diabetes?

Typ-1-Diabetes, der durch ICI verursacht wird, wurde zunächst als sehr selten angesehen. Der erste Fall wurde 2012 bei einem von 207 Patienten gemeldet, die mit Anti-PD-L1-Therapie behandelt wurden. Eine Analyse von 38 Studien mit 7.551 Patienten ergab eine Häufigkeit von 0,2% (13 Fälle). Die meisten Fälle traten bei Patienten auf, die mit Anti-PD-1-Therapie behandelt wurden. In der Praxis scheint die Häufigkeit jedoch höher zu sein. Eine Studie mit 538 Melanom-Patienten, die mit Anti-PD-1 behandelt wurden, berichtete von 10 Fällen (1,9%). Eine andere Studie mit 1.444 Patienten fand 12 Fälle (0,8%) von neu auftretendem insulinpflichtigem Diabetes.

Wie äußert sich durch ICI ausgelöster Typ-1-Diabetes?

Bisher wurden 103 Fälle von durch ICI verursachtem Typ-1-Diabetes gemeldet. Das Alter der Patienten lag zwischen 28 und 87 Jahren, wobei mehr Männer betroffen waren (58 Männer vs. 31 Frauen). Melanom war die häufigste Krebsart (46,6%), gefolgt von Lungenkrebs, Nierenkrebs und Hodgkin-Lymphom. Die meisten Patienten (90,3%) wurden mit Anti-PD-1 allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 behandelt. Die Zeit vom Beginn der ICI-Behandlung bis zum Auftreten von Diabetes reichte von 5 Tagen bis zu 23 Monaten.

Bei der Diagnose lagen die HbA1c-Werte (ein Maß für den Langzeitblutzucker) zwischen 5,8% und 13,7%. Interessanterweise hatten 62,1% der Patienten bei der Diagnose eine diabetische Ketoazidose (DKA), eine lebensbedrohliche Komplikation. Bei 43,7% der Patienten lag der HbA1c-Wert unter 8,7%, was auf einen raschen Verlust der Insulinproduktion hindeutet. Die C-Peptid-Werte, die die Insulinproduktion anzeigen, waren deutlich niedriger als normal.

Unterschiede zu herkömmlichem Typ-1-Diabetes

Durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes unterscheidet sich in mehreren Punkten von herkömmlichem Typ-1-Diabetes. Erstens tritt er häufiger bei älteren Patienten auf, was mit dem höheren Alter von Krebspatienten zusammenhängt. Zweitens kommt es häufiger zu DKA und einem raschen Verlust der Insulinproduktion. Drittens sind Diabetes-assoziierte Autoantikörper seltener nachweisbar. Schließlich sind bestimmte genetische Merkmale, insbesondere das HLA-DR4-Gen, häufiger bei Patienten mit durch ICI verursachtem Diabetes zu finden.

Wie entsteht durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes?

Die Entstehung von Typ-1-Diabetes durch ICI hängt mit der Zerstörung der insulinproduzierenden Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse zusammen. PD-1 wird auf T-Zellen exprimiert und sendet hemmende Signale, um die Immunantwort zu kontrollieren. PD-L1, das auf Beta-Zellen exprimiert wird, bindet an PD-1 und verhindert so einen Angriff auf diese Zellen. Durch die Blockade von PD-1 oder PD-L1 mit ICIs wird diese Schutzfunktion aufgehoben, was zur Aktivierung von T-Zellen und zur Zerstörung der Beta-Zellen führt.

Studien an Mäusen und Menschen unterstützen diesen Mechanismus. Bei Mäusen, die anfällig für Diabetes sind, führte die Blockade von PD-1 oder PD-L1 zur Entstehung von Diabetes. Bei Menschen mit Typ-1-Diabetes wurden niedrigere PD-1- und PD-L1-Werte im Vergleich zu Gesunden oder Patienten mit Typ-2-Diabetes festgestellt. Bestimmte genetische Varianten von PD-1 und PD-L1 sind ebenfalls mit einem höheren Risiko für Typ-1-Diabetes verbunden.

Wie wird durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes behandelt?

Im Gegensatz zu anderen immunvermittelten Nebenwirkungen kann durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes nicht mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden. Insulin ist die einzige wirksame Therapie. Aufgrund des raschen Verlusts der Insulinproduktion sind oft intensive Insulinregime erforderlich, einschließlich mehrfacher täglicher Injektionen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um Komplikationen zu vermeiden.

Aktuelle Richtlinien empfehlen, den Blutzucker und den HbA1c-Wert vor und während der Anti-PD-1-Therapie zu überwachen. Patienten sollten über die Symptome von hohem Blutzucker und Ketoazidose aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Typ-1-Diabetes sollten Tests auf C-Peptid, Diabetes-assoziierte Autoantikörper und genetische Merkmale durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen. Die sofortige Einleitung einer Insulintherapie ist entscheidend.

Was kommt in der Zukunft?

Da die Anwendung von ICI in der Krebstherapie weiter zunimmt, wird durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes immer wichtiger. Zukünftige Forschungen sollten sich auf die genauen Mechanismen der T-Zell-Aktivierung, die Rolle verschiedener T-Zell-Typen und die Identifizierung von Risikofaktoren konzentrieren. Die Entwicklung von Biomarkern könnte helfen, das Risiko für diese Nebenwirkung besser zu verstehen und personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Fazit

Durch ICI verursachter Typ-1-Diabetes ist eine schwerwiegende Nebenwirkung der Krebsimmuntherapie. Sein rascher Beginn, die hohe Rate an Ketoazidose und die Unumkehrbarkeit erfordern erhöhte Aufmerksamkeit und schnelles Handeln. Insulin bleibt die wichtigste Behandlungsmethode, und eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend für den Behandlungserfolg. Weitere Forschungen sind notwendig, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und Strategien zur Vorbeugung und Behandlung zu entwickeln.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000972
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