Können natürliche Wirkstoffe das Wachstum von Darmkrebs stoppen?
Darmkrebs bleibt eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Erkrankungen und Todesfälle weltweit. Trotz Fortschritten in der Behandlung, wie Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielten Therapien, bleiben Herausforderungen wie Medikamentenresistenz und Nebenwirkungen bestehen. Neue Studien haben gezeigt, dass bestimmte Proteinkomplexe eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Ausbreitung von Tumoren spielen. Ein solcher Komplex ist die Verbindung zwischen SIX1 (sineoculis homeobox homolog 1) und EYA1 (eyes absent homolog 1). Diese Studie untersucht, wie dieser Komplex Darmkrebs fördert und ob natürliche Wirkstoffe ihn blockieren können.
Überexpression von SIX1 und EYA1 bei Darmkrebs
Der SIX1–EYA1-Komplex wurde in Darmkrebsgeweben deutlich stärker nachgewiesen als in gesundem Gewebe. Bei 24 Patienten waren die mRNA-Werte von SIX1 in Tumoren 7,47 ± 3,54 im Vergleich zu 1,88 ± 0,35 in gesundem Gewebe (t = 4,92, P = 0,008). Bei EYA1 lagen die Werte bei 7,61 ± 2,03 gegenüber 2,22 ± 0,45 (t = 6,73, P = 0,005). Western-Blot-Analysen bestätigten höhere Proteinlevel von SIX1 (2,73 ± 0,24-fach), EYA1 (2,45 ± 0,17-fach), Cyclin A1 (CCNA1; 2,68 ± 0,21-fach) und TGF-β (3,68 ± 0,44-fach) in Tumoren. Ähnliche Muster wurden in Darmkrebszelllinien wie HT29 und SW620 beobachtet. In HT29-Zellen waren die SIX1– und EYA1-mRNA-Werte 4,34 ± 0,35-fach bzw. 4,13 ± 0,39-fach höher als in gesunden Zellen. TCGA-Daten zeigten, dass eine hohe Expression von SIX1 oder EYA1 mit einer schlechteren Überlebensrate bei Patienten korrelierte.
Der SIX1–EYA1-Komplex aktiviert krebsfördernde Gene
Co-Immunpräzipitation (Co-IP) und Immunfluoreszenz bestätigten die direkte Interaktion und gemeinsame Lokalisierung von SIX1 und EYA1 in Tumoren und Zellen. Der Komplex regulierte zwei wichtige Gene: CCNA1 (3,12-fach erhöht) und TGFB1 (6,04-fach erhöht). Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) zeigte, dass der Komplex an die Promotorregionen dieser Gene bindet. Die Hemmung von SIX1 oder EYA1 reduzierte die Expression von CCNA1 und TGF-β, während ihre Überexpression diese erhöhte. Luciferase-Assays bestätigten, dass die Aktivierung dieser Gene von der Bindung des Komplexes abhängt.
Auswirkungen der Hemmung von SIX1/EYA1
Die Hemmung von SIX1 oder EYA1 in HT29-Zellen verringerte das Zellwachstum um 70%, die Koloniebildung um 80% und die Invasion um 75%. Überexpression von SIX1 oder EYA1 förderte diese Prozesse leicht. In Tierversuchen waren Tumore mit gehemmtem SIX1 oder EYA1 60–70% kleiner. Die Überexpression von CCNA1 oder TGFB1 stellte das Wachstum teilweise wieder her, was ihre Rolle als nachgeschaltete Faktoren bestätigt.
Entdeckung von NSC0191 und NSC0933 als Hemmstoffe
Ein Hochdurchsatz-Screening identifizierte zwei Wirkstoffe, NSC0191 und NSC0933, die die SIX1–EYA1-Interaktion blockieren. NSC0191 hemmte die Bindung zu 80,15% bei 20 µM, während NSC0933 bei 160 µM eine Hemmung von 70,33% erreichte.
Anti-Tumor-Effekte von NSC0191 und NSC0933
In HT29-Zellen reduzierten NSC0191 (10–20 µM) und NSC0933 (80–160 µM) die Proteinlevel von CCNA1 und TGF-β um 50–80%, ohne SIX1 oder EYA1 zu beeinflussen. Die Wirkstoffe verringerten das Zellwachstum (45–80%), die Koloniebildung (60–85%) und die Invasion (50–75%). In Tierversuchen reduzierten wöchentliche Injektionen das Tumorvolumen um 48–80% nach 30 Tagen.
Mechanismus und therapeutische Perspektiven
Der SIX1–EYA1-Komplex fördert Darmkrebs, indem er CCNA1 (Zellzyklusregulator) und TGFB1 (metastasenförderndes Protein) aktiviert. NSC0191 und NSC0933 blockieren diese Interaktion und unterbrechen die krebsfördernde Signalübertragung. Die Wirkstoffe zeigten geringe Toxizität in gesunden Zellen, was auf eine selektive Wirkung hindeutet.
Zukünftige Studien sollten die Rolle anderer EYA-Familienmitglieder untersuchen und die Wirkstoffe weiter optimieren. Kombinationstherapien mit bestehenden Medikamenten könnten ebenfalls erforscht werden.
DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001736
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