Zwei neue ETFDH-Mutationen bei einer Patientin mit Lipid-Speicher-Myopathie: Was steckt dahinter?
Lipid-Speicher-Myopathie (LSM) ist eine seltene Erkrankung, bei der sich Fettmoleküle in den Muskeln ansammeln. Dies geschieht, weil der Körper Fettsäuren nicht richtig abbauen kann. Eine Form davon, die Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase-Mangel (MADD), wird durch Fehler in bestimmten Genen verursacht, insbesondere im ETFDH-Gen. Diese Erkrankung kann in verschiedenen Altersstufen auftreten und unterschiedliche Symptome zeigen. In diesem Artikel geht es um eine 17-jährige Patientin mit zwei neuen Mutationen im ETFDH-Gen, die neue Einblicke in Diagnose und Behandlung bietet.
Klinische Symptome und Laborbefunde
Die 17-jährige Patientin klagte über episodisches Erbrechen, schnelle Ermüdung bei körperlicher Anstrengung und zunehmende Muskelschwäche. Ihre Symptome begannen im Alter von 13 Jahren mit Erbrechen nach dem Essen. Später traten Müdigkeit und Schwäche in den Beinen auf, die sich schließlich auf die Arme und Nackenmuskulatur ausweiteten. Sie hatte keine Schmerzen oder Steifheit in den Muskeln. Bei der körperlichen Untersuchung zeigte sich eine Schwäche in den proximalen Muskeln (nahe dem Körperstamm) und verminderte Reflexe. Blutuntersuchungen ergaben leicht erhöhte Werte von Kreatinkinase (312 IU/L; normal: 26–192 IU/L) und Laktatdehydrogenase (112 IU/L; normal: 8–46 IU/L). Eine Herzuntersuchung zeigte keine Auffälligkeiten.
Muskelbildgebung und Therapieerfolg
Eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Oberschenkelmuskulatur zeigte leichte Veränderungen. In den T1-gewichteten Bildern waren die hinteren Oberschenkelmuskeln (Semimembranosus und Semitendinosus) leicht heller als normal. Dies wurde auch in den T2-gewichteten Bildern bestätigt. Spezielle MRT-Techniken wie Fettunterdrückung und Diffusionsgewichtung zeigten erhöhte Signalintensität, was auf Entzündungen oder Schwellungen hindeutete. Nach fünf Monaten Behandlung mit Riboflavin (Vitamin B2, 150 mg/Tag) verschwanden diese Veränderungen vollständig. Es gab keine Anzeichen von Muskelschwund oder Fettansammlung, was diesen Fall von schwereren Formen der LSM unterscheidet.
Histopathologische Befunde
Eine Muskelbiopsie bestätigte die Diagnose. Unter dem Mikroskop zeigten sich unterschiedlich große Muskelfasern, basophile Fasern und Vakuolen im Zytoplasma. Eine spezielle Färbung (Oil Red O) wies eine deutliche Ansammlung von Fettmolekülen in den Muskelfasern nach, besonders in den Typ-I-Fasern. Diese Befunde passen zu den typischen Merkmalen einer Lipid-Speicher-Myopathie und unterstützen die Diagnose von MADD.
Genetische Analyse
Eine genetische Untersuchung identifizierte zwei neue Mutationen im ETFDH-Gen: eine Mutation an der Spleißstelle von Exon 6 (c.684+1G>T) und eine Missense-Mutation in Exon 10 (c.1204A>T), die zu einem Austausch von Threonin zu Serin an Position 402 führt (p.Thr402Ser). Beide Mutationen wurden durch Sanger-Sequenzierung bestätigt. Die Mutter trug die c.684+1G>T-Mutation, während der Vater die c.1204A>T-Mutation hatte. Diese Mutationen wurden weder in 200 ethnisch passenden Kontrollpersonen noch in öffentlichen Datenbanken (1000 Genomes, ExAC) gefunden, was ihre Neuartigkeit unterstreicht.
Charakterisierung der Mutationen
- c.684+1G>T (Spleißstellen-Mutation): Diese Mutation liegt an der Spleißstelle von Intron 6 und stört die korrekte Verarbeitung der mRNA. Dies führt wahrscheinlich zu einem verkürzten, funktionslosen Protein. Solche Mutationen sind bekannte Ursachen für MADD.
- c.1204A>T (p.Thr402Ser): Diese Mutation betrifft eine hoch konservierte Aminosäure (Thr402), die in verschiedenen Arten vorkommt. Computergestützte Analysen (MutationTaster) sagen eine schädliche Wirkung voraus (Wahrscheinlichkeit: 0,999997). Strukturmodelle zeigen, dass Thr402 in einem Bereich liegt, der für die Bindung von FAD (einem wichtigen Coenzym) entscheidend ist.
Therapieergebnis und Verlauf
Die Patientin zeigte eine schnelle Besserung unter Riboflavin-Therapie. Die Muskelschwäche in den Armen und Beinen verschwand, und das Erbrechen trat nicht mehr auf. Die Normalisierung der MRT-Befunde innerhalb von fünf Monaten zeigt, dass die Bildgebung ein nützliches Werkzeug zur Überwachung der Therapie sein kann. Dies passt zu anderen Fällen von ETFDH-bedingtem MADD, bei denen Riboflavin die Funktion des Enzyms verbessert.
Diskussion
Dieser Fall erweitert das genetische und klinische Spektrum von ETFDH-bedingtem MADD. Die c.684+1G>T-Mutation zeigt, wie Fehler an Spleißstellen die Proteinproduktion stören können. Die c.1204A>T-Mutation verdeutlicht, wie der Austausch einer einzigen Aminosäure die Enzymfunktion beeinträchtigen kann. Beide Mutationen führen wahrscheinlich zu einer gestörten Fettsäureoxidation und damit zu den Symptomen der Erkrankung.
Die milden MRT-Befunde in diesem Fall, ohne Muskelschwund oder Fettansammlung, unterscheiden sich von schwereren Formen der LSM. Die vorübergehende Signalveränderung in den MRT-Bildern spiegelt vermutlich eine reversible Schwellung oder Stoffwechselstörung wider, die sich unter Riboflavin-Therapie zurückbildet. Dies könnte helfen, riboflavin-responsive Fälle von MADD zu identifizieren.
Der späte Beginn der Symptome (Alter 13) passt zur Typ-III-Variante von MADD, die oft durch Stoffwechselstress ausgelöst wird. Das Fehlen von angeborenen Anomalien oder schweren Herzproblemen unterstützt diese Einordnung.
Fazit
Dieser Bericht beschreibt zwei neue Mutationen im ETFDH-Gen (c.684+1G>T und c.1204A>T) bei einer Patientin mit riboflavin-responsiver Lipid-Speicher-Myopathie. Er unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests für die Diagnose und Therapieplanung. Die MRT-Bildgebung zeigt sich als nützliches Werkzeug zur Überwachung des Therapieerfolgs. Diese Erkenntnisse betonen, dass MADD bei Jugendlichen mit Muskelschwäche und Stoffwechselsymptomen in Betracht gezogen werden sollte, um rechtzeitig mit einer Riboflavin-Therapie beginnen zu können.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000310