Wie können wir vererbte Herzkrankheiten in China besser behandeln?
Vererbte Herzkrankheiten (englisch: Inherited Cardiovascular Diseases, CVDs) sind eine ernsthafte Bedrohung für die menschliche Gesundheit und verursachen weltweit hohe Kosten. Diese Krankheiten werden oft durch Veränderungen im Erbgut verursacht, die das Risiko für viele Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. Sie werden meist durch bestimmte Gene (Erbanlagen) vererbt, die nach den Regeln der Mendelschen Vererbung weitergegeben werden. Bisher wurden Hunderte von vererbten Herzkrankheiten identifiziert. Dank neuer Technologien zur Erbgutanalyse (englisch: Next-Generation Sequencing, NGS) können Ärzte heute schneller und genauer feststellen, welche genetischen Veränderungen bei Patienten vorliegen. Auch gibt es Fortschritte bei gezielten Therapien und medizinischen Hilfsmitteln. Dennoch gibt es noch keine vollständig wirksame Behandlung für vererbte Herzkrankheiten. Daher ist es dringend notwendig, bessere Therapien zu entwickeln.
Etwa eines von 50 Neugeborenen leidet unter einer vererbten Krankheit. Die Frage, wie man geschädigte Gene reparieren kann, beschäftigt Forscher seit über 30 Jahren. Das größte Problem bei der Entwicklung von Gentherapien ist, wie man die Funktion von Genen am effizientesten und sichersten wiederherstellen kann.
Neue Ansätze für die Gentherapie
- Genersatz (englisch: Gene Addition/Replacement)
In den späten 1980er Jahren begann die Gentherapie für Herzkrankheiten mit der Übertragung von Genen in die Herzkranzgefäße. In den letzten 20 Jahren hat sich die Technologie stark weiterentwickelt. Anfangs konzentrierte man sich darauf, neue Kopien von funktionierenden Genen in den Körper zu bringen. Das Ziel war es, geschädigte Gene durch neue Erbgutabschnitte zu ersetzen. Mit verbesserten Methoden zur Genübertragung wurde es möglich, zusätzliche Kopien von funktionierenden Genen im Körper zu erzeugen. Zum Beispiel zeigten Studien, dass das Tafazzin-Gen in einem Mausmodell für das Barth-Syndrom mit Hilfe eines Virus (englisch: Adeno-Associated Virus, AAV) wieder aktiviert werden konnte. Dies verbesserte die Funktion von Herz- und Skelettmuskelzellen. Allerdings gibt es Einschränkungen: Die Größe der Gene, die man übertragen kann, ist begrenzt, und es ist schwierig, die zusätzlichen Gene genau zu steuern.
- Genhemmung (englisch: Gene Inhibition/Depletion)
Die Hemmung von Genen spielt bei vielen Krankheiten eine Rolle. Moleküle wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs), kleine RNA-Moleküle (englisch: small interfering RNA) und bestimmte Mikro-RNAs wurden in Studien und sogar in klinischen Versuchen eingesetzt, um Gene im Körper zu hemmen. Inclisiran (ALN-PCSsc) ist ein Beispiel für ein RNAi-Medikament, das in klinischen Studien verwendet wird. Es hemmt die Produktion eines Proteins (Pcsk9), das den Cholesterinspiegel im Blut senkt und so Herzkrankheiten vorbeugt. In einer Studie konnte Inclisiran den LDL-Cholesterinspiegel um etwa 50 % für mindestens 6 Monate senken. Bisher gibt es jedoch noch kein RNAi-Medikament zur Behandlung von vererbten Herzkrankheiten.
- Genbearbeitung (englisch: Gene Editing)
Die Genbearbeitung ist eine weitere Methode der Gentherapie. Vor etwa zehn Jahren wurden Werkzeuge wie Zinkfinger-Nukleasen und TALENs entwickelt, die es ermöglichten, Gene im Körper zu verändern. Die Entwicklung dieser Werkzeuge ist jedoch zeitaufwendig und teuer, und ihre Genauigkeit kann stark variieren.
- CRISPR/Cas9
Die Genbearbeitung mit CRISPR/Cas9 wurde bereits in klinischen Studien eingesetzt. NTLA-2001 ist eines der ersten Medikamente, das auf CRISPR/Cas9 basiert und zur Behandlung von Transthyretin-Amyloidose zugelassen wurde. Es reduziert ein krankheitsverursachendes Protein (misfolded Transthyretin, TTR) deutlich. In einer Studie konnte der TTR-Spiegel im Blut um bis zu 97 % für 12 Monate gesenkt werden.
Eine präzise Genbearbeitung ist auch über den sogenannten Homologie-gerichteten Reparaturweg (englisch: Homology-Directed Repair, HDR) möglich. Dabei werden gewünschte DNA-Abschnitte an einer bestimmten Stelle im Erbgut eingefügt, gelöscht oder ersetzt. Forscher haben mit Cas9-vermittelter HDR Mäuse mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) behandelt. Obwohl die Korrekturrate nur bei 6 % lag, wurde der Cholesterinspiegel gesenkt und die Symptome der Krankheit verbessert. Kürzlich wurde eine Methode entwickelt, die CRISPR/Cas9 mit AAV-basierter HDR kombiniert, um spezifische Gene in Herzmuskelzellen zu verändern. Die Effizienz lag bei etwa 45 %.
Basen-Editoren und Prime Editing
Basen-Editoren bestehen aus DNA-modifizierenden Enzymen, die an ein programmierbares DNA-Zielprotein gebunden sind. 2016 wurden die ersten Cytosin-Basen-Editoren (CBEs) entwickelt, die Cytosin in Uracil umwandeln. Später wurden Adenin-Basen-Editoren (ABEs) entwickelt, die Adenin in Guanin umwandeln. Kürzlich wurde gezeigt, dass ABEs bei Mäusen mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) wirksam sind.
Prime Editing (PE) wurde 2019 eingeführt und ermöglicht noch präzisere DNA-Veränderungen ohne Doppelstrangbrüche. Prime-Editoren bestehen aus einem modifizierten Enzym (Reverse Transkriptase) und Cas9, das einen Schnitt in der DNA erzeugt. PE kann einzelne Basen verändern, bis zu 80 Basen löschen und bis zu 44 Basen einfügen. Bisher gibt es noch keine Studien zur Anwendung von PE bei vererbten Herzkrankheiten, aber die Vorteile dieser Methode könnten die Grenzen der Basen-Editoren überwinden.
Perspektiven für die Gentherapie in China
Obwohl vererbte Herzkrankheiten selten sind, ist die absolute Zahl der Patienten in China aufgrund der großen Bevölkerung hoch. Daher ist die Behandlung dieser Patienten eine große Herausforderung. Um dies zu erreichen, werden folgende Empfehlungen gegeben:
- Vollständige Nutzung der genetischen Tests
Genetische Tests sollten bei Patienten mit Verdacht auf vererbte Herzkrankheiten vollständig genutzt werden, um eine Übersicht über die häufigsten genetischen Veränderungen in der chinesischen Bevölkerung zu erhalten. Dies könnte helfen, eine landesweite Datenbank aufzubauen.
- Integrative Strategien zur Genübertragung
Forscher sollten integrative Strategien entwickeln, um funktionierende Gene in den Körper zu bringen. Dazu gehört die Auswahl der geeigneten Methode (Genersatz, Genhemmung oder Genbearbeitung) und der passenden Träger (Vektoren). Die Genbearbeitung sollte sich auf die häufigsten Mutationen konzentrieren, um eine effiziente Behandlung zu ermöglichen.
- Klinische Studien und ethische Genehmigung
Klinische Studien und ethische Genehmigungen sind entscheidend für jede Gentherapie. Es müssen klare Richtlinien erstellt werden, um die Umsetzung der Gentherapie zu unterstützen.
- Langfristige Betreuung der Patienten
Patienten, die eine Gentherapie erhalten, müssen langfristig betreut werden. Medizinische Zentren sollten zusammenarbeiten, um klinische Studien durchzuführen.
Fazit
Die Präimplantationsdiagnostik (englisch: Preimplantation Genetic Testing, PGT) wird bereits eingesetzt, um vererbte Herzkrankheiten zu verhindern. Paare mit einem genetischen Risiko können so gesunde Kinder ohne die Krankheitsgene bekommen. Die Gentherapie ist die vielversprechendste Methode zur Behandlung vererbter Herzkrankheiten, aber es gibt noch viele Herausforderungen. Mit weiterer Forschung könnte die Behandlung von Herzkrankheiten in Zukunft deutlich verbessert werden.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002804
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