Wie können Icotinib und Osimertinib eine seltene Vierfach-Mutation bei Lungenkrebs überwinden?
Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Besonders gefürchtet ist der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC), der oft durch Mutationen im sogenannten EGFR-Gen (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) verursacht wird. Medikamente, die diesen Rezeptor hemmen, haben die Behandlung revolutioniert. Doch was passiert, wenn der Krebs resistent wird? Dieser Fallbericht zeigt, wie eine seltene Vierfach-Mutation (19del/T790M/C797S/V834L) die Therapie erschwerte und welche Strategien eingesetzt wurden.
Die ersten Symptome und die Diagnose
Im April 2014 klagte eine 66-jährige Frau über starken Husten. Untersuchungen ergaben, dass sie an fortgeschrittenem Lungenkrebs litt. Eine PET/CT-Untersuchung zeigte einen Tumor in der linken Lunge, vergrößerte Lymphknoten im Brustraum, Flüssigkeit in der Lunge und mehrere Metastasen im Gehirn. Eine Gewebeprobe bestätigte die Diagnose: Lungenadenokarzinom. Eine genetische Analyse des Tumors wies eine Mutation im EGFR-Gen nach, die als Exon-19-Deletion (19del) bekannt ist.
Die erste Therapie
Aufgrund der Mutation erhielt die Patientin Icotinib, ein Medikament, das den EGFR-Rezeptor hemmt. Gleichzeitig wurde sie mit einer speziellen Strahlentherapie (IMRT) behandelt, um die Gehirnmetastasen zu bekämpfen. Die Therapie zeigte Erfolg: Der Tumor schrumpfte, und die Patientin blieb 30 Monate lang stabil.
Rückfall und zweite Therapie
Im Oktober 2016 wuchs der Tumor erneut. Eine erneute Gewebepanalyse zeigte, dass die Exon-19-Deletion weiterhin vorhanden war. Zusätzlich wurde eine neue Mutation namens T790M gefunden, die oft für Resistenz gegen Medikamente wie Icotinib verantwortlich ist. Die Patientin wurde auf Osimertinib umgestellt, ein neueres Medikament, das speziell gegen die T790M-Mutation wirkt. Innerhalb von drei Monaten schrumpfte der Tumor erneut. Doch nach neun Monaten begann der Krebs wieder zu wachsen.
Die seltene Vierfach-Mutation
Im Juli 2017 wurde eine erneute genetische Analyse durchgeführt. Dabei wurde eine seltene Kombination von vier Mutationen entdeckt: 19del, T790M, C797G und V834L. Besonders interessant war, dass T790M und C797G auf demselben Genabschnitt lagen („in cis“). Studien hatten gezeigt, dass eine Kombination aus Icotinib und Osimertinib wirksam sein könnte, wenn C797-Mutationen „in trans“ (auf verschiedenen Genabschnitten) vorliegen. Obwohl die Mutationen hier „in cis“ waren, wurde die Kombinationstherapie ausprobiert.
Die dritte Therapie
Die Patientin erhielt Icotinib und Osimertinib gleichzeitig. Nach zwei Monaten zeigten die Untersuchungen, dass der Tumor stabil war. Doch vier Monate später verschlechterte sich ihr Zustand. Sie entwickelte starke Rückenschmerzen, und eine MRT-Untersuchung zeigte Metastasen in der Wirbelsäule.
Die vierte Therapie
Eine Blutuntersuchung bestätigte, dass die Vierfach-Mutation weiterhin vorhanden war, allerdings in geringen Mengen. Die Patientin erhielt eine Kombination aus Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed), einem Medikament, das die Blutversorgung des Tumors hemmt (Bevacizumab), und einer Strahlentherapie für die Wirbelsäule. Diese Behandlung stabilisierte den Tumor bis zum letzten Nachuntersuchungstermin im April 2018.
Warum wird der Krebs resistent?
Die C797S/G-Mutation ist eine bekannte Ursache für Resistenz gegen Medikamente wie Osimertinib. Sie verhindert, dass das Medikament an den EGFR-Rezeptor bindet. Studien zeigen, dass die Kombination aus T790M und C797S/G „in cis“ oft resistent gegen kombinierte Therapien macht. In diesem Fall war die Kombination aus Icotinib und Osimertinib nur vorübergehend wirksam, was auf die „in cis“-Konfiguration zurückgeführt werden könnte.
Die V834L-Mutation ist sehr selten und wurde bisher kaum untersucht. Anfangs wurde vermutet, dass sie mit einer längeren Überlebenszeit verbunden ist. Doch in diesem Fall war die Mutation in hoher Konzentration vorhanden, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise zur Resistenz beigetragen hat. Weitere Forschung ist nötig, um die Rolle dieser Mutation zu verstehen.
Welche Therapieoptionen gibt es?
Dieser Fall zeigt, wie wichtig es ist, den Tumor regelmäßig genetisch zu analysieren. Die Resistenz gegen Icotinib wurde durch die T790M-Mutation verursacht, die erfolgreich mit Osimertinib behandelt wurde. Doch die spätere Entstehung der C797G- und V834L-Mutationen zeigt, wie anpassungsfähig der Krebs ist.
Obwohl die Kombination aus Icotinib und Osimertinib vorübergehend half, konnte sie den Krebs nicht dauerhaft kontrollieren. Die geringen Mengen der Mutationen im Blut deuten darauf hin, dass der Krebs in verschiedenen Bereichen des Körpers unterschiedlich ist. Chemotherapie und Medikamente wie Bevacizumab bleiben wichtige Optionen, um resistente Tumoren zu behandeln.
Fazit
Dieser Fall zeigt, wie komplex die Behandlung von Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen sein kann. Die Entstehung der Vierfach-Mutation (19del/T790M/C797G/V834L) nach mehreren Therapien unterstreicht die Notwendigkeit, den Tumor regelmäßig genetisch zu analysieren und die Behandlung anzupassen. Kombinationstherapien können vorübergehend helfen, aber langfristige Erfolge erfordern neue Medikamente und Strategien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000196
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