Wie beeinflusst Endotoxin-Toleranz die Entwicklung von Thymozyten?
Die Endotoxin-Toleranz (ET) ist ein Schutzmechanismus des Körpers. Sie tritt auf, wenn der Körper zuerst niedrige Dosen von Lipopolysaccharid (LPS) ausgesetzt wird. Dies reduziert die Stärke der Entzündungsreaktion bei späteren hohen LPS-Dosen. Während bekannt ist, dass T-Zellen im Blut eine Rolle bei der ET spielen, ist wenig darüber bekannt, wie ET die Entwicklung von Thymozyten (Vorläuferzellen von T-Zellen) im Thymus beeinflusst.
Thymus-Schrumpfung und Erholung während der ET
In einer Studie wurde ein Mausmodell für ET entwickelt. Die Mäuse erhielten eine Injektion von LPS (5 mg/kg). Nach 72 Stunden war das Gewicht des Thymus deutlich geringer (von 34,0 ± 4,9 mg auf 16,0 ± 3,8 mg; P < 0,01). Auch die Gesamtzahl der Zellen im Thymus sank von 37,2 ± 8,2 × 10⁶ auf 6,0 ± 1,5 × 10⁶ (P < 0,01). Nach 8 Tagen erholte sich der Thymus teilweise (Gewicht: 24,0 ± 3,8 mg; Zellzahl: 22,3 ± 7,9 × 10⁶; P < 0,01). Unter dem Mikroskop zeigte sich, dass die Grenzen zwischen der Rinde und dem Mark des Thymus nach 72 Stunden gestört waren. Es gab weniger Lymphozyten und mehr Hassall’sche Körperchen (Strukturen im Thymus). Nach 8 Tagen war die Struktur wiederhergestellt.
Große Veränderungen in Thymozyten-Populationen
Die Zusammensetzung der Thymozyten veränderte sich stark. Doppelt positive (DP) Zellen (CD4+CD8+), die normalerweise 72,1% ± 4,1% der Thymozyten ausmachen, sanken auf 10,6% ± 3,5% nach 72 Stunden (P < 0,01). Nach 8 Tagen stieg ihr Anteil wieder auf 84,8% ± 2,2% (P < 0,05). Einfach positive (SP) Zellen zeigten das umgekehrte Muster: CD4+ SP-Zellen stiegen von 15,8% ± 4,4% auf 44,7% ± 3,1% nach 72 Stunden (P < 0,01) und sanken dann auf 6,4% ± 0,5% nach 8 Tagen (P < 0,01). CD8+ SP-Zellen folgten einem ähnlichen Muster (Anstieg von 7,0% ± 1,9% auf 34,0% ± 3,9% nach 72 Stunden, dann Rückgang auf 5,1% ± 0,6% nach 8 Tagen; P < 0,01).
Die absolute Zahl der Zellen zeigte ähnliche Trends. DP-Zellen sanken von 30,0 ± 7,1 × 10⁶ auf 0,6 ± 0,2 × 10⁶ nach 72 Stunden (P < 0,01) und stiegen auf 18,9 ± 0,5 × 10⁶ nach 8 Tagen. SP-Zellen blieben jedoch länger reduziert.
Veränderungen in der Vielfalt der T-Zell-Rezeptoren
Die Vielfalt der T-Zell-Rezeptoren (TCR) veränderte sich ebenfalls. Normalerweise zeigen Thymozyten eine breite Verteilung der CDR3-Region (ein Teil des TCR). Nach 72 Stunden war die Vielfalt reduziert, und es gab weniger verschiedene CDR3-Längen (2–3 Aminosäuren). Nach 8 Tagen erholte sich die Vielfalt wieder (5–6 Aminosäuren).
Veränderungen in Apoptose, Zellteilung und Aktivierung
Die Apoptose (programmierter Zelltod) war in SP-Zellen nach 72 Stunden reduziert: CD4+ SP-Zellen sanken von 3,0% ± 0,4% auf 1,7% ± 0,1% (P < 0,01), CD8+ SP-Zellen von 4,0% ± 0,8% auf 1,1% ± 0,6% (P < 0,01). Nach 8 Tagen stieg die Apoptose in CD8+ SP-Zellen auf 8,9% ± 0,7% (P < 0,01). Die Zellteilung (Ki-67+ Zellen) war nach 72 Stunden in allen Zelltypen reduziert.
Aktivierungsmarker zeigten unterschiedliche Muster. DP-Zellen hatten nach 72 Stunden mehr CD44 (13,0% ± 3,6% vs. 2,0% ± 0,9%; P < 0,01) und CD69 (19,2% ± 5,5% vs. 6,3% ± 1,6%; P < 0,05). CD4+ SP-Zellen zeigten mehr CD62L (81,5% ± 1,4% vs. 52,3% ± 0,3%; P < 0,01), was auf eine verstärkte Reifung hindeutet.
Zytokinproduktion und ERK-Signalweg
Die Produktion von Interleukin-4 (IL-4) stieg in DP-Zellen (1,97% ± 0,06% vs. 0,33% ± 0,15%; P < 0,01) und SP-Zellen nach 72 Stunden. Nach 8 Tagen war IL-4 in CD4+ SP-Zellen (19,4% ± 3,0%; P < 0,01) und CD8+ SP-Zellen (16,9% ± 0,5%; P < 0,01) stark erhöht. Interferon-γ (IFN-γ) erholte sich langsamer.
Der ERK-Signalweg war nach 72 Stunden in DP-Zellen (12,8% ± 3,2% vs. 0,6% ± 0,1%; P < 0,01) und SP-Zellen aktiviert. Nach 8 Tagen normalisierte sich ERK in CD8+ SP- und DP-Zellen, blieb aber in CD4+ SP-Zellen erhöht (3,5% ± 0,4%; P < 0,01).
Was bedeutet das alles?
Die Studie zeigt, dass der Thymus während der ET drei Phasen durchläuft:
- Akute Phase (72 Stunden): Der Thymus schrumpft, DP-Zellen nehmen ab, SP-Zellen nehmen zu, und die TCR-Vielfalt verringert sich.
- Erholungsphase (8 Tage): DP-Zellen regenerieren sich, und die TCR-Vielfalt nimmt wieder zu.
- Langfristige Anpassung: SP-Zellen entwickeln eine erhöhte Fähigkeit, in den Körper zu wandern, was die Toleranz im gesamten Körper fördern könnte.
Diese Ergebnisse zeigen, dass LPS die Entwicklung von Thymozyten verändert, um T-Zellen zu erzeugen, die weniger stark auf Entzündungen reagieren. Die dynamischen Veränderungen in der TCR-Vielfalt unterstreichen die Rolle des Thymus bei der Anpassung des Immunsystems an wiederholte Infektionen.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001598