Wie beeinflussen Immunzellen das B-Zell-Lymphom? Ein Blick in die Tumor-Mikroumgebung

B-Zell-Lymphome sind eine Gruppe von Blutkrebsarten, die durch verschiedene genetische, biologische und klinische Merkmale gekennzeichnet sind. Die Tumor-Mikroumgebung (TME) spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung, dem Fortschreiten und der Prognose dieser Erkrankungen. Aber was genau passiert in dieser Umgebung, und wie können wir dieses Wissen nutzen, um bessere Behandlungen zu entwickeln?

Die Zusammensetzung der Tumor-Mikroumgebung bei B-Zell-Lymphomen

Die TME bei B-Zell-Lymphomen besteht aus zellulären und nicht-zellulären Bestandteilen. Zu den zellulären Komponenten gehören T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen (NK-Zellen), dendritische Zellen (DCs), tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), tumorassoziierte Neutrophile (TANs), krebsassoziierte Fibroblasten, myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs), Perizyten und mesenchymale Stromazellen. Die nicht-zellulären Komponenten umfassen Blutgefäße, die extrazelluläre Matrix und abgesonderte Moleküle wie Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine und Vesikel. Das Zusammenspiel dieser Komponenten mit den Tumorzellen ist entscheidend für das Verständnis der Krankheitsentstehung und des Fortschreitens von B-Zell-Lymphomen.

Immunzellen in der TME: Wie sie die Prognose von B-Zell-Lymphomen beeinflussen

Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs)

TAMs sind die häufigsten Immunzellen in der TME und sehr heterogen. Sie werden grob in antitumorale M1-Makrophagen und protumorale M2-Makrophagen unterteilt. M1-Makrophagen zeigen zytotoxische Aktivität und beteiligen sich an antitumoralen Prozessen, während M2-Makrophagen das Tumorwachstum fördern, indem sie Th2-Zytokine, Matrix-Metalloproteinasen und den transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β) produzieren. Tumorzellen können TAMs in Richtung eines M2-ähnlichen Phänotyps treiben, indem sie C-C-Motiv-Chemokin-Ligand 2 (CCL2), koloniestimulierenden Faktor-1 und Interleukin (IL)-10 absondern. M2-ähnliche TAMs exprimieren den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), der mit PD-1 auf T-Zellen interagiert und so die antitumorale Immunantwort unterdrückt. Bei B-Zell-Lymphomen tragen TAMs zum Tumorwachstum, zur Medikamentenresistenz und zum Wiederauftreten der Krankheit bei. Hohe Werte von CD68+ und CD163+ Makrophagen sind mit einer schlechten Überlebensrate bei diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und follikulärem Lymphom (FL) verbunden. Umgekehrt sind hohe PD-L1+CD68+ TAMs mit günstigen Ergebnissen bei primären Hodenlymphomen verbunden. Die gezielte Beeinflussung von TAMs ist eine vielversprechende therapeutische Strategie bei B-Zell-Lymphomen.

Myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs)

MDSCs sind eine heterogene Gruppe von unreifen myeloischen Zellen mit immunsuppressiven Aktivitäten. Sie werden in granulozytische MDSCs (G-MDSCs) und monozytische MDSCs (M-MDSCs) unterteilt. MDSCs unterdrücken die angeborene und adaptive Immunität, indem sie immunsuppressive Moleküle wie Arginase 1, induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase, reaktive Sauerstoffspezies und Peroxynitrit produzieren. Sie fördern auch die Differenzierung und Vermehrung von regulatorischen T-Zellen (Tregs). Erhöhte MDSC-Werte sind mit schlechten klinischen Ergebnissen bei B-Zell-Lymphomen verbunden. Die gezielte Beeinflussung von MDSCs durch Inhibitoren wie RP6530, einen dualen PI3K δ- und γ-Inhibitor, hat in präklinischen und klinischen Studien Potenzial gezeigt.

T-Zellen

T-Zellen in der TME zeigen oft eine beeinträchtigte Funktion aufgrund des immunsuppressiven Umfelds. Beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) sezernieren Tumorzellen und Stromazellen Zytokine und Chemokine, die Th2-Zellen und Tregs rekrutieren und so die Immunabwehr umgehen. PD-1, ein negativer Regulatorrezeptor, wird auf tumorinfiltrierenden T-Zellen (TILs) hochreguliert, was zu einer beeinträchtigten Funktion führt. Hohe Anteile von PD-1+ TILs sind mit günstigen Ergebnissen bei B-Zell-Lymphomen verbunden. Zum Beispiel korrelieren erhöhte PD-1+ TILs mit einem längeren Überleben bei DLBCL und primärem diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom des Zentralnervensystems. CD8+ Granzym B+ TILs sind mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) bei FL verbunden. Die Wiederherstellung der T-Zell-Funktion durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) wie Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörper hat in klinischen Studien Potenzial gezeigt.

B-Zellen

B-Zellen spielen eine Doppelrolle bei der Tumorimmunität, indem sie entweder das Tumorwachstum fördern oder antitumorale Effekte ausüben. Regulatorische B-Zellen (Bregs) unterdrücken die antitumorale Immunität, indem sie entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 und TGF-β absondern. Nicht-maligne B-Zellen können jedoch mit Tumorzellen um Überlebenssignale konkurrieren und so das Tumorwachstum unterdrücken. Die Rolle von B-Zellen in der TME von B-Zell-Lymphomen ist noch nicht vollständig verstanden, und weitere Forschung ist notwendig, um ihre Funktionen zu klären.

Tumorassoziierte Neutrophile (TANs)

TANs zeigen eine hohe Plastizität und können entweder antitumoral (N1-Neutrophile) oder protumoral (N2-Neutrophile) sein. N1-TANs üben direkte Zytotoxizität aus und rekrutieren Immunzellen, um das Tumorwachstum zu bekämpfen, während N2-TANs das Tumorwachstum fördern, indem sie Enzyme zur Umgestaltung der extrazellulären Matrix und pro-angiogene Faktoren absondern. Ein hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) ist mit einer schlechten Prognose bei DLBCL und cHL verbunden. Die gezielte Beeinflussung von TANs durch Inhibitoren der IL-8–CXCR2-Achse hat in präklinischen Modellen Potenzial gezeigt.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)

NK-Zellen sind zytotoxische Mitglieder des angeborenen Immunsystems und spielen eine zentrale Rolle bei der Tumorabwehr. Die Aktivierung von NK-Zellen wird durch das Gleichgewicht von aktivierenden und hemmenden Signalen reguliert. Die TME beeinträchtigt die NK-Zell-Funktion durch Mechanismen, die Tumorzellen, TAMs, Tregs und MDSCs betreffen. Niedrige NK-Zellzahlen im peripheren Blut sind mit einer schlechten Überlebensrate bei DLBCL und FL verbunden. Die Steigerung der NK-Zell-Aktivität durch CAR-NK-Zelltherapie und NK-Zell-basierte ICIs ist eine aufstrebende therapeutische Strategie.

Dendritische Zellen (DCs)

DCs sind wichtige antigenpräsentierende Zellen, die adaptive Immunantworten initiieren. Eine reduzierte DC-Häufigkeit und beeinträchtigte Funktion werden bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) beobachtet. Hohe Zahlen von CD83+ reifen myeloischen DCs (mDCs) sind mit einem verbesserten krankheitsspezifischen Überleben bei cHL verbunden. Die gezielte Beeinflussung von DCs zur Verbesserung der Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung ist ein potenzieller therapeutischer Ansatz.

Die gezielte Beeinflussung von Immunzellen in der TME zur Behandlung von B-Zell-Lymphomen

Die gezielte Beeinflussung von TAMs

Makrophagen-vermittelte Phagozytose-Checkpoints

Tumorzellen umgehen die makrophagen-vermittelte Phagozytose, indem sie „nicht fressen“-Signale wie CD47, CD24 und die β2-Mikroglobulin (β2-M)-Untereinheit des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I (MHC-I) überexprimieren. Die Blockade dieser Signale verbessert die Phagozytose und die antitumorale Aktivität von Makrophagen.

• CD47–SIRPα-Achse: CD47 bindet an das Signalregulatorprotein α (SIRPα) auf Makrophagen und hemmt die Phagozytose. Anti-CD47-Antikörper wie Hu5F9-G4 und Fusionsproteine wie TTI-621 haben in klinischen Studien für rezidivierende/refraktäre (R/R) NHL vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
• CD24–Siglec-10-Achse: CD24 interagiert mit dem sialinsäurebindenden Ig-ähnlichen Lektin 10 (Siglec-10) auf Makrophagen und fördert die Immunabwehr. Die Blockade dieser Interaktion verbessert die Phagozytose und die antitumorale Aktivität.
• MHC-I–LILRB1-Achse: MHC-I auf Tumorzellen bindet an den leukozyten-immunglobulinähnlichen Rezeptor B1 (LILRB1) auf Makrophagen und hemmt die Phagozytose. Die duale Blockade von CD47 und LILRB1 verbessert die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose.

Bispezifische Antikörper (BsAbs)

BsAbs, die Makrophagen und Tumorantigene anvisieren, haben bei B-Zell-Lymphomen Potenzial gezeigt. Beispiele sind:

• CD47/CD19 BsAb (NI-1701): Verbessert die Phagozytose und die antitumorale Aktivität in präklinischen Modellen.
• CD47/CD20 BsAb: Kombiniert Anti-CD47- und Anti-CD20-Antikörper, um Lymphomzellen zu zielen.
• CD47/PD-1 BsAb (HX009): Blockiert sowohl CD47 als auch PD-1 und verbessert die Aktivität von Makrophagen und T-Zellen.

CAR-Makrophagen (CAR-Ms)

CAR-Ms sind gentechnisch veränderte Makrophagen, die chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, die Tumorantigene anvisieren. CT-0508, ein Anti-HER2-CAR-M, hat in frühen klinischen Studien für solide Tumore Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt. MT-101, ein CD5-zielgerichteter CAR-M, wird für R/R T-Zell-Lymphome evaluiert.

Die gezielte Beeinflussung von MDSCs

MDSCs tragen zur Tumorabwehr bei, indem sie die Aktivität von T- und NK-Zellen unterdrücken. Inhibitoren wie RP6530 und Peptide, die MDSCs anvisieren, haben in präklinischen Modellen Potenzial gezeigt. Die Blockade von c-Rel, einem Transkriptionsfaktor, der für die MDSC-Entwicklung essentiell ist, hemmt das Tumorwachstum bei Lymphomen.

Wiederherstellung der T-Zell-Funktion und T-Zell-basierte Immuntherapie

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs)

ICIs wie Anti-PD-1 (Nivolumab) und Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) stellen die T-Zell-Funktion wieder her und verbessern die antitumorale Immunität. Nivolumab hat bei R/R cHL Wirksamkeit gezeigt, während Kombinationen von ICIs mit anderen Therapien für B-Zell-Lymphome erforscht werden.

Bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs)

BiTEs wie Blinatumomab (CD19/CD3) und Mosunetuzumab (CD20/CD3) lenken T-Zellen um, um Tumorzellen zu zielen. Diese Therapien haben bei R/R B-Zell-Lymphomen dauerhafte Reaktionen gezeigt.

CAR-T-Zelltherapie

CAR-T-Zellen, die CD19 anvisieren, haben bei R/R B-Zell-Lymphomen bemerkenswerte Erfolge erzielt. Strategien zur Überwindung der immunsuppressiven TME umfassen die Anvisierung von TAMs und die Koexpression von PD-1 dominant-negativen Rezeptoren.

Die gezielte Beeinflussung von TANs

Inhibitoren der IL-8–CXCR2-Achse reduzieren die TAN-vermittelte Tumorprogression in präklinischen Modellen. Die Blockade der Bildung von Neutrophilen-extrazellulären Fallen (NETs) ist eine weitere potenzielle Strategie.

NK-Zell-basierte Immuntherapie

CAR-NK-Zelltherapie

CAR-NK-Zellen, die CD19 anvisieren, verbessern die antitumorale Aktivität bei B-Zell-Lymphomen. Diese Therapien haben ein geringeres Risiko für Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität im Vergleich zu CAR-T-Zellen.

NK-Zell-basierte ICIs

Die Blockade von hemmenden Rezeptoren wie KIR und NKG2A verbessert die NK-Zell-Aktivität. Anti-PD-L1-Antikörper stellen auch die NK-Zell-Funktion in der TME wieder her.

Herausforderungen und zukünftige Perspektiven

Trotz bedeutender Fortschritte bleiben mehrere Herausforderungen bei der gezielten Beeinflussung der TME für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen bestehen. Die Heterogenität der TME, die Komplexität der Immunzellinteraktionen und der Mangel an zuverlässigen Biomarkern für die Patientenauswahl sind große Hürden. Die Kombination von TME-zielgerichteten Therapien mit anderen Behandlungen könnte die Wirksamkeit verbessern. Weitere Forschung ist notwendig, um Strategien zu entwickeln, die „on-target/off-tumor“-Effekte reduzieren und die Sicherheit erhöhen.

Zusammenfassend spielen Immunzellen in der TME eine kritische Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von B-Zell-Lymphomen. Die gezielte Beeinflussung dieser Zellen durch innovative Immuntherapien und Kombinationstherapien verspricht, die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Die Überwindung der aktuellen Herausforderungen wird den Weg für effektivere und personalisierte Behandlungen von B-Zell-Lymphomen ebnen.

For educational purposes only.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002919