Wie beeinflussen bakterielle Infektionen und das Darmmikrobiom die Entstehung von Darmkrebs?
Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Jedes Jahr sterben über 570.000 Menschen daran. In China ist er die zweithäufigste Krebsart. Doch wie entsteht Darmkrebs? Und welche Rolle spielen Bakterien und das Darmmikrobiom (die Gesamtheit aller Mikroorganismen im Darm) dabei? Diese Fragen sind von großer Bedeutung, denn die Antworten könnten neue Wege zur Vorbeugung und Behandlung eröffnen.
Darmkrebs entwickelt sich schrittweise. Zuerst bilden sich Polypen oder Adenome (gutartige Wucherungen) im Dickdarm. Der Dickdarm ist ein natürlicher Lebensraum für Billionen von Mikroorganismen. Diese Gemeinschaft, das Darmmikrobiom, besteht aus Bakterien, Viren, Pilzen und anderen Kleinstlebewesen. Sie halten den Darm gesund. Doch wenn das Mikrobiom aus dem Gleichgewicht gerät, kann das zu chronischen Entzündungen und der Produktion von krebserregenden Stoffen führen. Obwohl der Zusammenhang zwischen Bakterien und Darmkrebs noch nicht vollständig geklärt ist, gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Bakterien das Risiko erhöhen können.
Etwa 20% aller Krebserkrankungen werden mit Infektionen durch Viren, Bakterien oder Parasiten in Verbindung gebracht. Während Viren wie HPV (Humane Papillomviren) gut erforscht sind, wurde bakteriellen Infektionen bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Ein Beispiel ist Helicobacter pylori, das Magenkrebs verursachen kann. Ein weiteres Bakterium, das im Fokus steht, ist Salmonella enterica. Es gehört zu den gramnegativen Bakterien und kann sowohl Menschen als auch Tiere infizieren. Studien haben gezeigt, dass Menschen mit Darmkrebs oder Vorstufen davon höhere Antikörperwerte gegen Salmonella aufweisen. Rauchen und eine eisenreiche Ernährung könnten diesen Zusammenhang beeinflussen.
Forschung an Mäusen hat gezeigt, dass eine Infektion mit Salmonella, insbesondere mit Stämmen, die das Bakterienprotein AvrA produzieren, die Häufigkeit von Darmtumoren erhöht. AvrA wurde auch in menschlichen Gewebeproben von Darmkrebspatienten nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass das Protein eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen könnte.
Das Darmmikrobiom und bakterielle Infektionen tragen zu den sogenannten „Krebsmerkmalen“ bei. Diese Merkmale, wie unkontrolliertes Zellwachstum und die Fähigkeit, sich zu verbreiten, sind entscheidend für die Tumorentwicklung. Ein Beispiel ist das Bakterium Bacteroides fragilis, das in höheren Mengen in Tumoren von Darmkrebspatienten gefunden wird.
Chronische Entzündungen und Infektionen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung vieler Krebsarten. Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa haben ein höheres Risiko, an Darmkrebs zu erkranken. Es ist jedoch noch unklar, ob Bakterien die Entzündung verursachen, die dann zu Krebs führt, oder ob sie direkt krebserregend wirken.
Salmonella-Infektionen sind besonders interessant. Jährlich infizieren sich über eine Million Menschen in den USA mit Salmonella, meist durch verunreinigte Lebensmittel. Der übermäßige Einsatz von Antibiotika hat dazu beigetragen, dass die Infektionsraten hoch sind. Salmonella kann von leichter Magen-Darm-Entzündung bis hin zu schweren systemischen Infektionen führen. Chronische Träger, die das Bakterium ausscheiden, ohne Symptome zu zeigen, sind eine weitere Übertragungsquelle.
Studien aus Skandinavien haben gezeigt, dass eine Infektion mit Salmonella das Risiko für chronisch entzündliche Darmerkrankungen erhöht. Auch das Risiko für Gallenblasenkrebs ist bei Trägern von Salmonella Typhi erhöht. In den Niederlanden und Dänen wurde ein Zusammenhang zwischen Salmonella-Infektionen und Darmkrebs festgestellt, insbesondere im proximalen (oberen) Teil des Dickdarms. Allerdings gibt es auch Studien, die keinen solchen Zusammenhang fanden. Weitere Forschung ist nötig.
Tiermodelle haben gezeigt, dass chronische Salmonella-Infektionen bei genetisch veranlagten Mäusen zu Darmkrebs führen können. Das Bakterienprotein AvrA spielt dabei eine wichtige Rolle. Es hemmt Entzündungsreaktionen und beeinflusst Signalwege in den Zellen, die an der Krebsentstehung beteiligt sind.
Bakterielle Virulenzfaktoren (Eigenschaften, die die Schädlichkeit von Bakterien erhöhen) sind entscheidend für die Infektion. Das Typ-3-Sekretionssystem (T3SS) von Salmonella spritzt Proteine in die Wirtszellen und manipuliert sie so. AvrA, ein Protein, das von Salmonella produziert wird, hemmt Entzündungen und fördert gleichzeitig die Krebsentstehung. Es wird häufiger in Darmkrebsgeweben nachgewiesen als in gesundem Gewebe.
Bakterien verändern auch die chemischen Eigenschaften von Proteinen in den Wirtszellen. Diese Veränderungen, wie Phosphorylierung oder Acetylierung, beeinflussen die Funktion der Proteine. AvrA besitzt die Fähigkeit, Proteine zu deubiquitinieren und zu acetylieren. Dadurch wird der NF-κB-Signalweg gehemmt und der β-Catenin-Signalweg aktiviert, was zur Krebsentstehung beiträgt.
Das Darmmikrobiom spielt eine immer größere Rolle in der Forschung zu Darmkrebs. Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms, wie die Zunahme von oralen Krankheitserregern und die Abnahme von nützlichen Bakterien, werden in verschiedenen Stadien der Tumorentwicklung beobachtet. Bestimmte Bakterien, wie pks-positive Escherichia coli und Fusobacterium nucleatum, stehen im Verdacht, krebserregend zu wirken. Salmonella-Infektionen verändern das Mikrobiom nachhaltig. Bakterien, die Butyrat produzieren, eine Substanz, die Entzündungen hemmt, nehmen bei Darmkrebs ab.
Faktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel und Ernährung beeinflussen nicht nur das Darmkrebsrisiko, sondern auch das Mikrobiom. Eine ausgewogene Ernährung und ein gesunder Lebensstil könnten daher eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung spielen.
Zusammenfassend zeigt die Forschung, dass bakterielle Infektionen und das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Darmkrebs spielen. Salmonella, insbesondere durch das Protein AvrA, manipuliert Signalwege in den Zellen und fördert die Tumorentwicklung. Ein aus dem Gleichgewicht geratenes Mikrobiom kann chronische Entzündungen und krebserregende Stoffe begünstigen. Weitere Forschung ist nötig, um die genauen Mechanismen zu verstehen und neue Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung zu entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001979
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