Was treibt die Aggressivität von Extra-Mammärem Paget-Krebs voran?

Extra-Mammärer Paget-Krebs (EMPD) ist eine seltene Hautkrebsart, die vor allem im Genitalbereich von Männern auftritt. Während die Krankheit in frühen Stadien oft gut behandelbar ist, wird sie gefährlich, wenn sie in tiefere Gewebeschichten eindringt. Doch was passiert auf molekularer Ebene, wenn der Krebs aggressiv wird? Eine neue Studie gibt Einblicke in die genetischen und immunologischen Veränderungen, die diesen Übergang begleiten.

Studie und Methoden

Die Studie untersuchte 61 Männer mit EMPD im Genitalbereich. Alle Teilnehmer hatten keine Vorgeschichte mit anderen Krebsarten. Gewebeproben wurden während chirurgischer Eingriffe entnommen und mittels RNA-Sequenzierung (RNA-seq) analysiert. Diese Technik ermöglicht es, die Aktivität von Genen in den Krebszellen zu messen. Die Proben wurden in zwei Gruppen eingeteilt: nicht-invasive (36 Fälle) und invasive (25 Fälle) Tumore. Die Einteilung erfolgte durch mikroskopische Untersuchungen und spezielle Färbungen, die die Krebszellen sichtbar machen.

Veränderungen in der Genaktivität

Die Analyse zeigte 37 Gene, deren Aktivität sich zwischen invasiven und nicht-invasiven Tumoren deutlich unterschied. Sieben Gene waren in invasiven Tumoren aktiver, während 30 Gene weniger aktiv waren. Diese Gene spielen eine wichtige Rolle bei Prozessen wie Zellteilung, Wachstum und Gewebestruktur.

Aktive Gene und ihre Funktionen

Die sieben aktiveren Gene sind eng mit der Zellteilung und Krebsaggressivität verbunden:

• STMN1 (Stathmin 1): Hilft bei der Zellteilung, indem es die Struktur der Zellgerüste verändert. Es ist in vielen aggressiven Krebsarten aktiv.
• CDC20 (Cell Division Cycle 20): Steuert den Abschluss der Zellteilung. Eine Überaktivität kann zu Fehlern im Erbgut führen.
• UBE2C (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2C): Beteiligt sich am Abbau von Proteinen, die für die Zellteilung wichtig sind.
• KIF2C (Kinesin Family Member 2C): Hilft bei der Anordnung der Chromosomen während der Zellteilung.
• ASF1B (Anti-Silencing Function 1B Histone Chaperone): Unterstützt die Verpackung des Erbguts während der Zellteilung.
• MYBL2 (MYB Proto-Oncogene Like 2): Reguliert den Übergang zwischen verschiedenen Phasen der Zellteilung.
• ARPC1B (Actin-Related Protein 2/3 Complex Subunit 1B): Beeinflusst die Bewegung und Form der Zellen.

Diese Gene sind in Prozesse wie die Organisation der Zellteilung und die Kontrolle des Zellwachstums eingebunden. Gleichzeitig waren Gene, die für die Hautentwicklung und -struktur wichtig sind, in invasiven Tumoren weniger aktiv.

Das Immunsystem und der Tumor

Die Studie untersuchte auch, wie sich das Immunsystem in der Umgebung des Tumors verhält. In invasiven Tumoren waren bestimmte Immunzellen häufiger anzutreffen, darunter ruhende Gedächtnis-T-Zellen (15%), CD8⁺ T-Zellen (13%), Plasmazellen (12%), M2-Makrophagen (12%) und ruhende Mastzellen (9%).

Veränderungen im Immunsystem

Im Vergleich zu nicht-invasiven Tumoren zeigten sich folgende Unterschiede:

• Erhöhte Anwesenheit: Naive B-Zellen und Plasmazellen waren häufiger, was auf eine stärkere Immunantwort hindeutet.
• Verringerte Anwesenheit: Ruhende Mastzellen und dendritische Zellen waren seltener, was möglicherweise die Überwachung des Tumors durch das Immunsystem schwächt.

Diese Veränderungen zeigen, wie der Tumor das Immunsystem beeinflusst. Plasmazellen können sowohl schützende Antikörper als auch entzündungsfördernde Botenstoffe produzieren. M2-Makrophagen hingegen fördern oft das Tumorwachstum, indem sie das umliegende Gewebe verändern.

Mögliche Ansätze für die Behandlung

Die Studie identifizierte STMN1, CDC20 und UBE2C als Schlüsselgene, die die Aggressivität des Tumors vorantreiben. Diese Gene könnten Ziele für neue Therapien sein. Beispielsweise könnten Medikamente, die STMN1 hemmen, die Zellteilung verlangsamen. Auch die Beeinflussung des Immunsystems, etwa durch die Aktivierung von dendritischen Zellen, könnte eine vielversprechende Strategie sein.

Klinische Bedeutung

EMPD entwickelt sich oft langsam, was die frühzeitige Diagnose erschwert. Die identifizierten Gene und Immunzellen könnten als Biomarker dienen, um Patienten mit einem höheren Risiko für aggressives Wachstum zu erkennen. Dies würde eine engere Überwachung oder vorbeugende Maßnahmen ermöglichen.

Die Daten der Studie sind öffentlich zugänglich und bieten eine Grundlage für weitere Forschung. Sie könnten auch helfen, ähnliche Mechanismen in anderen Krebsarten zu verstehen.

Fazit

Diese Studie liefert wichtige Einblicke in die molekularen und immunologischen Veränderungen, die mit der Aggressivität von EMPD verbunden sind. Die identifizierten Gene und Immunzellen bieten neue Ansatzpunkte für gezielte Therapien und immunologische Behandlungen. Weitere Forschung ist notwendig, um diese Erkenntnisse in die klinische Praxis umzusetzen und die Behandlung von EMPD zu verbessern.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002296
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