Was steckt hinter Tumoren der Nebenschilddrüse? Neue Erkenntnisse aus der Genetik
Die Nebenschilddrüsen sind kleine, aber wichtige Organe, die den Kalzium- und Phosphorhaushalt im Körper regulieren. Wenn sie nicht richtig funktionieren, kann das schwerwiegende Folgen für Knochen, Nieren und andere Organe haben. Doch was genau verursacht Tumore in diesen Drüsen? Die Antwort liegt in unseren Genen. In den letzten Jahren haben Forscher große Fortschritte gemacht, um die genetischen Ursachen dieser Tumore zu verstehen. Dabei wurden nicht nur bekannte Gene wie MEN1, CDC73 und CCND1 genauer untersucht, sondern auch neue Gene entdeckt, die eine Rolle spielen könnten.
MEN1: Ein altbekanntes Gen mit neuen Funktionen
Das MEN1-Gen ist schon lange bekannt für seine Verbindung zu Tumoren der Nebenschilddrüse. Es produziert ein Protein namens Menin, das den programmierten Zelltod (Apoptose) reguliert. Neuere Studien zeigen, dass MEN1 auch in anderen Tumoren, wie denen der Bauchspeicheldrüse, eine wichtige Rolle spielt. Dort führt ein Verlust von MEN1 zu einer geringeren Aktivität von Caspase 8 und Caspase 3, zwei Enzymen, die für den Zelltod verantwortlich sind. Dadurch sammeln sich anti-apoptotische Proteine an, die das Überleben der Tumorzellen fördern. Ähnliche Mechanismen könnten auch in Nebenschilddrüsentumoren vorkommen.
CDC73 und das Ubiquitin-Proteasom-System
Mutationen im CDC73-Gen sind eine häufige Ursache für bösartige Tumore der Nebenschilddrüse. Das Gen produziert Parafibromin, ein Protein, das normalerweise das Tumorwachstum hemmt. Neuere Forschungen zeigen, dass Parafibromin nicht nur durch genetische Mutationen beeinträchtigt wird, sondern auch durch das Ubiquitin-Proteasom-System. Dieses System markiert Proteine für den Abbau. Ein spezielles Enzym, USP37, bindet an Parafibromin und verhindert seinen Abbau. Gleichzeitig hemmt USP37 den Wnt/β-Catenin-Signalweg, der für die Entstehung von Tumoren wichtig ist. Diese Erkenntnisse zeigen, dass Störungen im Ubiquitin-Proteasom-System zu Tumoren beitragen können.
EZH2: Ein Gen, das viele Rollen spielt
Das EZH2-Gen produziert ein Enzym, das die Aktivität anderer Gene durch Methylierung (Anheften von Methylgruppen) reguliert. Es ist bekannt, dass EZH2 bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Tumoren eine Rolle spielt. Neuere Studien zeigen, dass EZH2 auch die Expression von TBX1 und GCM2 beeinflusst, zwei Genen, die für die Entwicklung der Nebenschilddrüse wichtig sind. Zusätzlich interagiert EZH2 mit kleinen RNA-Molekülen (miRNAs), die wiederum den Zellzyklus und die Apoptose regulieren. Diese komplexen Wechselwirkungen tragen dazu bei, dass Tumorzellen sich unkontrolliert vermehren und sich im Körper ausbreiten können.
PRUNE2: Ein neuer Tumorsuppressor
PRUNE2 ist ein neu entdecktes Gen, das das Wachstum von Tumorzellen hemmt. Es wirkt, indem es die Aktivität von RhoA, einem Protein, das die Zelltransformation fördert, unterdrückt. Mutationen in PRUNE2, die zu einem Verlust seiner Funktion führen, wurden vor allem in bösartigen Tumoren der Nebenschilddrüse gefunden. Dies deutet darauf hin, dass PRUNE2 als Marker zur Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren dienen könnte.
TBX1: Ein Gen mit unklarer Rolle
TBX1 ist ein Gen, das während der Embryonalentwicklung wichtig ist. In Tumoren der Nebenschilddrüse ist seine Expression deutlich reduziert. Es scheint, dass TBX1 durch Parafibromin reguliert wird, da in Tumoren mit Parafibromin-Mangel die TBX1-Expression stark abnimmt. EZH2 könnte ebenfalls eine Rolle bei der Regulation von TBX1 spielen, obwohl die genauen Zusammenhänge noch nicht vollständig verstanden sind. Weitere Forschungen sind nötig, um die genaue Rolle von TBX1 in der Tumorentstehung zu klären.
POMC: Epigenetische Veränderungen in Tumoren
Das POMC-Gen wurde durch Untersuchungen des Erbguts und der DNA-Methylierung in Nebenschilddrüsenadenomen identifiziert. POMC ist ein Vorläufermolekül für verschiedene Hormone und ähnelt dem Nebenschilddrüsenhormon (PTH). In Tumoren ist POMC oft hypermethyliert, was zu einer geringeren Expression führt. Diese epigenetischen Veränderungen könnten zur Entstehung von Tumoren beitragen, indem sie die Funktion der Nebenschilddrüse beeinträchtigen.
KMT2D und andere Gene: Neue Entdeckungen
Ganzkörper-Gensequenzierungen bei chinesischen Patienten mit Nebenschilddrüsenadenomen haben gezeigt, dass das KMT2D-Gen in 20,5% der Fälle verändert ist. KMT2D kodiert ein Enzym, das die Aktivität anderer Gene durch Methylierung reguliert. Dies deutet darauf hin, dass KMT2D eine treibende Kraft bei der Entstehung von Adenomen sein könnte. Andere Gene wie ASXL3, ZFX, FAT1, FAT3, ADCK1 und AKAP9 wurden ebenfalls identifiziert, aber ihre genaue Rolle ist noch unklar.
Epigenetik: Ein vielversprechendes Forschungsfeld
Epigenetische Veränderungen sind reversibel und bieten daher potenzielle Ansatzpunkte für die Tumortherapie. Gene wie MEN1, EZH2 und CDC73 unterliegen solchen Veränderungen. Neuere Studien haben auch das PAX1-Gen als epigenetisches Ziel identifiziert. PAX1 ist wichtig für die Entwicklung der Nebenschilddrüse, und seine Expression ist in Tumoren oft reduziert. Dies könnte zur Tumorentstehung beitragen, indem es die Expression anderer Gene wie GCM2 beeinflusst.
MicroRNAs: Kleine Moleküle mit großer Wirkung
MicroRNAs (miRNAs) sind kleine RNA-Moleküle, die die Expression von Genen regulieren. In Nebenschilddrüsentumoren spielen sie eine wichtige Rolle. Zum Beispiel hemmt miR-24-1 die Übersetzung von MEN1-mRNA, was zu einem Verlust von Menin führt. Die Herunterregulierung von miR-296 führt zu einer Überexpression von HGS, einem Protein, das den Wnt/β-Catenin-Signalweg aktiviert und die Zellvermehrung fördert. Verschiedene miRNAs wurden identifiziert, die als Marker zur Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren dienen könnten.
Fazit
Die Fortschritte in der Genetik und Epigenetik haben unser Verständnis von Nebenschilddrüsentumoren erheblich verbessert. Während bekannte Gene wie MEN1, CDC73 und CCND1 weiterhin im Fokus stehen, öffnen die Entdeckung neuer Gene und epigenetischer Mechanismen neue Forschungsrichtungen. Diese Erkenntnisse könnten in Zukunft zu besseren Diagnose- und Therapiemöglichkeiten führen. Dennoch sind weitere Studien nötig, um die genauen Mechanismen dieser Gene vollständig zu verstehen.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002935