Was ist Low-Level Viremie und warum ist sie ein Problem bei der Behandlung von Hepatitis B?
Einleitung
Hepatitis B ist eine weltweite Gesundheitskrise. Über 257 Millionen Menschen sind mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Chronische Hepatitis B (CHB) kann zu schweren Leberschäden wie Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Medikamente wie Entecavir (ETV), Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) und Tenofovir Alafenamid (TAF) sind die Standardbehandlungen. Sie unterdrücken die Vermehrung des Virus und verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit. Doch bei vielen Patienten bleibt das Virus in geringen Mengen nachweisbar. Dieses Phänomen wird als Low-Level Viremie (LLV) bezeichnet. Was bedeutet das für die Patienten?
Was ist Low-Level Viremie?
LLV bedeutet, dass das Virus trotz Behandlung weiterhin in geringen Mengen im Blut nachweisbar ist. Genauer gesagt liegt die Virusmenge zwischen 10 und 2.000 Einheiten pro Milliliter (IU/mL). Dies wird nach mindestens 48 Wochen Behandlung festgestellt. Es gibt zwei Arten von LLV:
- Anhaltende LLV: Das Virus ist ständig nachweisbar, ohne dass eine vollständige Unterdrückung erreicht wird.
- Intermittierende LLV: Das Virus wird zeitweise nachgewiesen, nachdem es vorübergehend nicht mehr nachweisbar war.
Die genaue Definition von LLV ist nicht einheitlich. Die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) definiert LLV als eine Virusmenge unter 2.000 IU/mL. Dank moderner Tests kann LLV weiter in zwei Gruppen unterteilt werden: „LLV“ (20–2.000 IU/mL) und „sehr niedrige Virusmenge“ (10–19 IU/mL). Bevor LLV diagnostiziert wird, müssen andere Ursachen wie mangelnde Therapietreue, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Resistenzen ausgeschlossen werden.
Wie vermehrt sich das Virus und warum schreitet die Krankheit fort?
Das HBV vermehrt sich über eine spezielle Form der DNA, die sogenannte cccDNA (kovalent geschlossene ringförmige DNA). Diese bleibt in den Leberzellen erhalten, auch wenn Medikamente die Vermehrung des Virus blockieren. Die Standardmedikamente hemmen die Reverse Transkriptase, ein Enzym, das für die Virusvermehrung wichtig ist. Sie können aber die cccDNA nicht direkt zerstören.
Studien zeigen, dass selbst geringe Virusmengen (<2.000 IU/mL) Leberschäden verursachen können. Zum Beispiel ergab die REVEAL-Studie, dass Patienten mit einer Virusmenge über 2.000 IU/mL ein 2,7-fach höheres Risiko für Leberkrebs hatten. Auch Leberbiopsien zeigen, dass 62 % der Patienten mit einer Virusmenge unter 2.000 IU/mL deutliche Leberschäden aufweisen. Diese Ergebnisse zeigen, dass selbst geringe Virusmengen die Leber schädigen können.
Wie häufig ist LLV und wer ist gefährdet?
In der Praxis entwickeln 20–40 % der CHB-Patienten trotz Behandlung eine LLV. In China wurde bei 20 % der Patienten LLV festgestellt. Risikofaktoren sind:
- Ausgangsbedingungen: Hohe Virusmenge vor der Behandlung, HBeAg-Positivität (ein Marker für aktive Virusvermehrung) und Leberzirrhose.
- Behandlungsfaktoren: Langsame Reaktion auf die Therapie (Virusmenge über 20 IU/mL nach 6 Monaten) und Verwendung von weniger wirksamen Medikamenten.
- Patienteneigenschaften: Niedrige ALT-Werte (ein Leberenzym), geringe Leberzellregeneration und geschwächte Immunabwehr.
In einer koreanischen Studie waren HBeAg-Positivität und Leberzirrhose unabhängige Risikofaktoren für LLV. Auch hohe HBsAg-Werte (ein weiterer Virusmarker) und eine hohe Ausgangsvirusmenge erhöhen das Risiko.
Welche Folgen hat LLV?
LLV kann schwerwiegende Folgen haben, besonders bei Patienten mit Leberzirrhose. Wichtige Erkenntnisse sind:
- Fortschreiten der Leberfibrose: Patienten mit LLV (20–200 IU/mL) hatten ein 4,84-fach höheres Risiko für eine Verschlechterung der Leberfibrose.
- Leberkrebsrisiko: Bei Patienten mit Leberzirrhose war das Risiko für Leberkrebs nach 5 Jahren 23,4 % bei LLV gegenüber 10,3 % bei vollständiger Virusunterdrückung.
- Rückbildung der Zirrhose: Bei 200 Patienten mit Leberzirrhose bildete sich die Zirrhose bei 39,8 % der Patienten mit vollständiger Virusunterdrückung zurück, aber nur bei 10,6 % der Patienten mit LLV.
- Sterblichkeit: Patienten mit LLV und Virusrückfall hatten ein 1,71-fach höheres Sterberisiko.
Diese Daten zeigen, dass LLV die Vorteile der antiviralen Therapie zunichtemacht und das Risiko für schwere Leberschäden erhöht.
Warum tritt LLV auf?
Die cccDNA spielt eine zentrale Rolle bei LLV. Die Medikamente blockieren die Virusvermehrung, können aber die cccDNA nicht eliminieren. Weitere Mechanismen sind:
- Stabilität der cccDNA: Die cccDNA überlebt in ruhenden Leberzellen und entgeht so der Immunabwehr und den Medikamenten.
- Geringe Leberzellregeneration: Bei Entzündungen regeneriert sich die Leber, was die cccDNA verdünnt. Bei LLV-Patienten ist die Regeneration oft geringer, sodass die cccDNA erhalten bleibt.
- Resistenzen: Selten, aber vorbestehende Resistenzen können zu LLV beitragen.
- Reduzierte NTCP-Aktivität: NTCP ist ein Rezeptor, der das Virus in die Leberzellen lässt. Bei geringer Regeneration wird weniger NTCP produziert, was die Virusvermehrung einschränkt, aber die cccDNA nicht beseitigt.
Wie wird LLV behandelt?
Die aktuellen Leitlinien bieten wenig klare Empfehlungen zur Behandlung von LLV. Mögliche Ansätze sind:
- Überprüfung der Therapietreue: Stellen Sie sicher, dass der Patient die Medikamente regelmäßig einnimmt.
- Intensivierung der Therapie:
- Wechsel zu TAF: Bei ETV-Patienten mit LLV führte der Wechsel zu TAF in 62,7 % der Fälle zu einer vollständigen Virusunterdrückung.
- Kombinationstherapie: Die Kombination von ETV und TDF verbesserte die Virusunterdrückung bei Patienten mit hoher Ausgangsvirusmenge.
- Risikostratifizierung: Verwenden Sie Modelle zur Vorhersage des Leberkrebsrisikos, um Patienten zu identifizieren, die engmaschig überwacht werden müssen.
Die AASLD empfiehlt, die Erstlinientherapie bei LLV fortzusetzen. Die EASL schlägt vor, bei einem Plateau der Virusmenge (69–2.000 IU/mL) auf eine Kombination aus TAF und ETV umzusteigen.
Fazit
LLV ist ein ernstes Problem bei der Behandlung von chronischer Hepatitis B. Es betrifft 20–40 % der Patienten und erhöht das Risiko für Leberfibrose, Zirrhose und Leberkrebs. Die cccDNA ist der Schlüssel zum Verständnis von LLV. Neue Strategien wie der Wechsel zu TAF oder Kombinationstherapien zeigen vielversprechende Ergebnisse. Weitere Forschung ist notwendig, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und die Therapien zu optimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001793
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