Was ist Hepatitis B-Virus-bedingte gemischte Kryoglobulinämie und wie wird sie behandelt?
Kryoglobulinämie ist eine Erkrankung, bei der sich bestimmte Proteine, sogenannte Kryoglobuline, im Blut ansammeln. Diese Proteine verklumpen bei Temperaturen unter 37°C und lösen sich wieder auf, wenn das Blut erwärmt wird. Es gibt drei Arten von Kryoglobulinen: Typ I, Typ II und Typ III. Typ I besteht aus einem einzigen Typ von Antikörpern (monoklonal), während Typ II und Typ III eine Mischung aus verschiedenen Antikörpern (polyklonal) enthalten. Typ II und III werden zusammen als gemischte Kryoglobulinämie (MC) bezeichnet. MC wird oft mit Infektionskrankheiten wie Hepatitis C (HCV) und Hepatitis B (HBV) in Verbindung gebracht. Die Symptome von MC können sehr unterschiedlich sein und reichen von Hautausschlägen und Gelenkschmerzen bis hin zu schweren Organschäden wie Nierenproblemen.
In diesem Artikel wird ein Fall von HBV-bedingter MC vorgestellt und 41 weitere Fälle aus der Literatur untersucht, um die klinischen Merkmale und Behandlungsmöglichkeiten dieser Erkrankung zu verstehen. Der Patient, ein 62-jähriger Mann, hatte Schwellungen und Hautausschläge an den Beinen sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion. Labortests zeigten niedrige Albuminwerte, erhöhte Kreatininwerte und niedrige Werte der Komplementproteine C3 und C4. Der Patient hatte auch eine positive Rheumafaktor (RF)-Messung. Serologische Tests bestätigten das Vorhandensein von HBV-Oberflächenantigen (HBsAg), HBV-Hüllenantikörper und HBV-Kernantikörper, aber HBV-DNA wurde nicht im Blut nachgewiesen. Eine Immunfixationselektrophorese zeigte eine monoklonale IgM-Kappa-Komponente im Blut und Urin. Eine Nierenbiopsie ergab eine membranoproliferative Glomerulonephritis, bei der sich in den Kapillaren der Nieren Ablagerungen von IgA, IgG, IgM, C3 und C4 fanden. Die Diagnose lautete Typ II Kryoglobulinämie, HBV-bedingte kryoglobulinämische Glomerulonephritis und schnell fortschreitende Glomerulonephritis.
Der Patient wurde mit Prednison, Entecavir, einer Frischplasmatransfusion (750 mL), Plasmaaustausch (drei Sitzungen) und intravenösem Cyclophosphamid (CYC) (0,8 g) behandelt. Nach 10 Tagen verbesserten sich die Hautausschläge und die Kreatininwerte sanken. Aufgrund finanzieller Einschränkungen konnte der Patient jedoch keine weiteren CYC- oder Plasmaaustauschbehandlungen erhalten. Er setzte die Behandlung mit Prednison, Entecavir und zweimal wöchentlicher Hämodialyse in einem örtlichen Krankenhaus fort, starb aber sechs Monate später.
Eine umfassende Überprüfung von 41 HBV-bedingten MC-Fällen aus der Literatur wurde durchgeführt. Die Daten wurden aus PubMed, Embase, Web of Science, cnki.net und der Wanfang-Datenbank bis zum 10. September 2020 gesammelt. Das Durchschnittsalter der 42 Patienten (einschließlich des vorgestellten Falls) betrug 53 ± 14 Jahre, wobei 47,6 % Männer und 52,4 % Frauen waren. Die häufigsten klinischen Symptome waren Hautveränderungen (78,6 %), Nierenbeteiligung (54,8 %) und periphere Neuropathie (35,7 %). Von den 34 Patienten, bei denen der Kryoglobulin-Typ getestet wurde, hatten 61,8 % Typ II und 38,2 % Typ III. Niedrige C3-Werte (<80 mg/dL) wurden bei 60,7 % der Patienten beobachtet, während 87,1 % niedrige C4-Werte (<10 mg/dL) aufwiesen. Der Rheumafaktor (RF) war bei 92,6 % der Patienten positiv. Die mediane HBV-DNA-Konzentration im Blut betrug 5,0 × 10^4 U/mL, obwohl 13,9 % der Patienten negativ auf HBV-DNA getestet wurden.
Die Behandlung von HBV-bedingter MC umfasste antivirale Therapie, Kortikosteroide (CS), Immunsuppressiva (IS) und Plasmaaustausch. Insgesamt erhielten 85,7 % der Patienten eine antivirale Therapie, wobei Entecavir (40,5 %) und Lamivudin (26,2 %) die am häufigsten verwendeten Medikamente waren. CS wurden bei 52,4 % der Patienten eingesetzt, und IS, einschließlich CYC, Mycophenolsäure und Rituximab (RTX), wurden bei 31,0 % der Patienten verabreicht. Plasmaaustausch wurde in 21,4 % der Fälle durchgeführt. Nach der ersten Therapiephase erreichten 35,7 % der Patienten eine Remission. Bei 64,3 % blieb die Erkrankung jedoch bestehen oder kehrte zurück, und sieben Patienten erreichten nach der zweiten Therapiephase eine Remission. Von diesen hatten vier Patienten ihre HBV-Medikamente angepasst, und zwei erhielten RTX. Ein Patient wechselte seine HBV-Medikamente und erhielt vier RTX-Infusionen, gefolgt von Mycophenolsäure zur Erhaltungstherapie. Insgesamt erreichten 28,6 % der Patienten eine Remission mit HBV-Medikamenten allein, während 19,0 % eine Kombination aus HBV-Medikamenten, CS, IS und Plasmaaustausch benötigten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit waren 52,4 % der Patienten in Remission, 47,6 % hatten eine refraktäre Erkrankung, und fünf Patienten waren verstorben.
Die Häufigkeit von HBV-bedingter MC ist unklar, und es gibt möglicherweise geografische Unterschiede in der Verbindung zwischen Kryoglobulinämie und HBV. Eine chronische Antigenstimulation nach einer HBV-Infektion senkt die Aktivierungsschwelle und erhöht die Vermehrung von B-Lymphozyten, was zur Expansion eines B-Zell-Klons führt, der Antikörper mit RF-Aktivität produziert. Diese Antikörper bilden Immunkomplexe, aktivieren Komplementproteine und verursachen Entzündungen der Blutgefäße. Die häufigsten Symptome von HBV-bedingter MC sind Hautausschläge, Nierenbeteiligung und periphere Neuropathie. Schwere oder lebensbedrohliche Symptome wie Hautgeschwüre, fortschreitende motorische Neuropathie, schnelles Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, wiederkehrende starke Bauchschmerzen und akute zerebrovaskuläre oder kardiovaskuläre Ereignisse wurden ebenfalls berichtet.
Die Behandlung von HBV-bedingter MC konzentriert sich auf die Unterdrückung der HBV-Vermehrung und die Beseitigung spezifischer B-Zell-Klone. HBV-Medikamente bilden die Grundlage der Behandlung, und leichte bis mittelschwere Fälle können oft mit Nukleotidanaloga behandelt werden. Bei schweren Fällen können hochdosierte Glukokortikoide in Kombination mit Plasmaaustausch als Erstlinientherapie eingesetzt werden, und RTX-basierte Therapien sollten bei Patienten mit anhaltenden lebensbedrohlichen Symptomen in Betracht gezogen werden. In dieser Studie hatten 20 Patienten eine refraktäre Erkrankung, darunter fünf Todesfälle, was zeigt, dass HBV-bedingte MC eine schlechte Prognose haben kann, insbesondere bei Patienten mit schweren Symptomen. Weitere multizentrische Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse von HBV-bedingter MC umfassend zu untersuchen und die Behandlungsstrategien zu optimieren.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001714