Warum werden neue Behandlungen für Lungenkrebs mit Medikamentenkombinationen durchgeführt? Was Sie wissen müssen
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Die Behandlung dieser Krankheit stellt seit Jahren eine große Herausforderung dar. In jüngster Zeit hat jedoch eine neue Art der Behandlung, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), die Spielregeln verändert. Diese Medikamente, die auf Proteine wie PD-1 (programmed death-1) und PD-L1 (programmed death-ligand 1) abzielen, haben vielen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der häufigsten Form von Lungenkrebs, Hoffnung gegeben. Allerdings wirken diese Medikamente nicht bei jedem, und bei einigen Patienten wächst der Krebs sogar schneller. Um dieses Problem zu lösen, kombinieren Ärzte und Forscher diese Medikamente nun mit anderen Behandlungen. Dieser Artikel erklärt, warum und wie diese Kombinationen eingesetzt werden.
Was sind PD-1/PD-L1-Inhibitoren, und warum sind sie wichtig?
PD-1 und PD-L1 sind Proteine, die Krebszellen helfen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. PD-1-Inhibitoren (wie Pembrolizumab) und PD-L1-Inhibitoren (wie Atezolizumab) blockieren diese Proteine und ermöglichen es dem Immunsystem, den Krebs anzugreifen. Diese Medikamente sind zu einem wichtigen Bestandteil der Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC geworden, insbesondere bei Patienten ohne spezifische genetische Mutationen. Doch während sie bei einigen gut wirken, profitieren andere überhaupt nicht. Dies hat Wissenschaftler dazu veranlasst, diese Medikamente mit anderen Behandlungen zu kombinieren, um mehr Patienten helfen zu können.
Wie werden PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit Chemotherapie kombiniert?
Chemotherapie ist seit langem eine Standardbehandlung für Lungenkrebs. Nun zeigt die Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren vielversprechende Ergebnisse. Die Chemotherapie kann das Immunsystem unterstützen, indem sie Zellen reduziert, die es unterdrücken, wie T-regulatorische Zellen (Tregs) und myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs). Sie hilft auch den Immunzellen, den Krebs besser zu erkennen.
Eine Studie namens KEYNOTE-021 zeigte beispielsweise, dass die Kombination von Pembrolizumab (einem PD-1-Inhibitor) mit Chemotherapie die Ansprechraten und das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC verbesserte. Eine weitere Studie, KEYNOTE-189, bestätigte, dass diese Kombination das Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verlängerte. Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien wie IMpower130 erzielt, die Atezolizumab (einen PD-L1-Inhibitor) mit Chemotherapie kombinierte.
Bei Plattenepithelkarzinomen, einer Art von Lungenkrebs, zeigte die KEYNOTE-407-Studie, dass die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie das Überleben verbesserte. Diese Ergebnisse haben die Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit Chemotherapie zu einer Standardbehandlung der ersten Linie für viele Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC gemacht.
Können Anti-Angiogenese-Medikamente die Wirkung von PD-1/PD-L1-Inhibitoren verstärken?
Tumore benötigen Blutgefäße, um zu wachsen, und Medikamente, die diesen Prozess blockieren, sogenannte Anti-Angiogenese-Medikamente, können helfen. Diese Medikamente können auch die Fähigkeit des Immunsystems verbessern, den Krebs zu bekämpfen. Eine Studie namens IMpower150 testete Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (einem Anti-Angiogenese-Medikament) und Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Kombination das Überleben der Patienten verlängerte, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen oder großen Tumoren.
Andere Studien untersuchen kleinere Anti-Angiogenese-Medikamente wie Lenvatinib und Anlotinib in Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Frühe Ergebnisse sind vielversprechend, mit hohen Ansprechraten und vertretbaren Nebenwirkungen. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination dieser Medikamente eine gute Option für einige Patienten sein könnte.
Was passiert, wenn zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusammen verwendet werden?
Eine weitere Strategie ist die Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit einem anderen Typ von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, wie CTLA-4-Inhibitoren. CTLA-4 ist ein weiteres Protein, das das Immunsystem daran hindert, den Krebs anzugreifen. Durch die Blockierung sowohl von PD-1 als auch von CTLA-4 hoffen Ärzte, die Immunantwort noch weiter zu verstärken.
Die CheckMate 227-Studie testete diese Idee, indem sie Nivolumab (einen PD-1-Inhibitor) mit Ipilimumab (einen CTLA-4-Inhibitor) kombinierte. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Kombination das Überleben von Patienten mit hohen PD-L1-Werten oder einer hohen Anzahl genetischer Mutationen in ihren Tumoren verlängerte. Allerdings waren nicht alle Studien erfolgreich. Beispielsweise fand die MYSTIC-Studie keinen Nutzen, wenn Durvalumab (ein PD-L1-Inhibitor) mit Tremelimumab (ein CTLA-4-Inhibitor) kombiniert wurde.
Um das Problem des frühen Krankheitsfortschritts zu adressieren, fügte die CheckMate 9LA-Studie zwei Zyklen Chemotherapie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab hinzu. Dieser Ansatz verbesserte das Überleben, erhöhte jedoch auch die Nebenwirkungen. Dennoch ist er zu einer zugelassenen Behandlung für einige Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC geworden.
Können PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit zielgerichteten Therapien verwendet werden?
Zielgerichtete Therapien sind Medikamente, die spezifische genetische Mutationen in Krebszellen angreifen, wie EGFR- oder ALK-Mutationen. Diese Medikamente sind bereits eine Standardbehandlung für NSCLC-Patienten mit diesen Mutationen. Die Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren hat sich jedoch als schwierig erwiesen.
Einige Studien, wie CheckMate 012, testeten die Kombination von Nivolumab mit Erlotinib (einem EGFR-Inhibitor). Während einige Patienten ansprachen, hatten viele schwere Nebenwirkungen. Andere Studien, wie TATTON, versuchten, Durvalumab mit Osimertinib (einem weiteren EGFR-Inhibitor) zu kombinieren, mussten jedoch aufgrund eines hohen Risikos für Lungenschäden eingestellt werden. Ähnliche Probleme wurden bei ALK-Inhibitoren beobachtet. Derzeit ist die Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit zielgerichteten Therapien keine gängige Praxis.
Wie werden PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei frühen Stadien von Lungenkrebs eingesetzt?
Der Schwerpunkt lag bisher auf fortgeschrittenem Lungenkrebs, aber Forscher untersuchen nun diese Medikamente auch in früheren Stadien. Beispielsweise testete die CheckMate 159-Studie Nivolumab als neoadjuvante Behandlung, was bedeutet, dass es vor der Operation verabreicht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass 45% der Patienten eine signifikante Verringerung der Tumorgröße aufwiesen. Eine weitere Studie, NEOSTAR, kombinierte Nivolumab mit Ipilimumab und erzielte noch bessere Ergebnisse.
Die NADIM-Studie ging noch weiter, indem sie Nivolumab mit Chemotherapie vor der Operation kombinierte. Dieser Ansatz führte zu einer hohen Rate an Tumorrückbildung und verbessertem Überleben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PD-1/PD-L1-Inhibitoren eine Rolle bei der Behandlung von frühen Stadien von Lungenkrebs spielen könnten, insbesondere in Kombination mit Chemotherapie.
Was kommt als Nächstes für Kombinationsbehandlungen?
Forscher untersuchen neue Wege, um PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit anderen Medikamenten zu kombinieren. Beispielsweise werden Medikamente, die auf TIGIT abzielen, ein weiteres Protein, das das Immunsystem unterdrückt, getestet. Eine Studie namens CITYSCAPE zeigte, dass die Kombination von Tiragolumab (einem TIGIT-Inhibitor) mit Atezolizumab die Ansprechraten und das Überleben im Vergleich zu Atezolizumab allein verbesserte.
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von bispezifischen Antikörpern, die zwei Proteine gleichzeitig angreifen. Beispielsweise zielt M7824 sowohl auf PD-L1 als auch auf TGF-β, ein Protein, das das Tumorwachstum fördert. Frühe Studien haben gezeigt, dass dieses Medikament Tumore schrumpfen und das Überleben bei einigen Patienten verbessern kann.
Schließlich untersuchen Forscher die Anpassung von Behandlungen basierend auf der Immunumgebung des Tumors. Einige Tumore sind „kalt“, was bedeutet, dass sie keine Immunzellen anziehen. Andere sind „heiß“, was bedeutet, dass sie dies tun. Durch das Verständnis dieser Unterschiede könnten Ärzte die beste Kombination von Medikamenten für jeden Patienten auswählen.
Fazit
Die Kombination von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit anderen Behandlungen hat neue Türen für Lungenkrebspatienten geöffnet. Ob es sich um Chemotherapie, Anti-Angiogenese-Medikamente oder andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren handelt, diese Kombinationen helfen mehr Patienten, länger zu leben. Forscher untersuchen auch neue Medikamente und personalisierte Ansätze, um diese Behandlungen noch besser zu machen. Während es noch viel zu lernen gibt, sieht die Zukunft der Lungenkrebsbehandlung heller aus als je zuvor.
Nur zu Bildungszwecken.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001560