Warum verursacht Azathioprin bei manchen Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen? Die Rolle von Genen bei rheumatischen Erkrankungen
Rheumatische Erkrankungen, die durch Entzündungen der Gelenke und systemische Beteiligung gekennzeichnet sind, sind in China weit verbreitet. Azathioprin (AZA), ein Medikament, das das Immunsystem unterdrückt, wird zunehmend zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt. Doch nicht alle Patienten vertragen das Medikament gleich gut. Einige entwickeln schwere Nebenwirkungen wie Leukopenie (ein Mangel an weißen Blutkörperchen). Warum ist das so? Die Antwort könnte in den Genen liegen.
Hintergrund und Bedeutung
Azathioprin gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, die als Thiopurine bezeichnet werden. Um im Körper wirken zu können, muss AZA in seine aktive Form umgewandelt werden. Dabei spielt das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) eine entscheidende Rolle. TPMT hilft dabei, überschüssige Mengen des Medikaments abzubauen. Wenn dieses Enzym jedoch nicht richtig funktioniert, kann sich das Medikament im Körper anreichern und schwere Nebenwirkungen wie Leukopenie verursachen.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Mutationen im TPMT-Gen bei chinesischen Patienten selten sind – nur etwa 0,9 % der Bevölkerung sind betroffen. Trotzdem liegt die Häufigkeit von AZA-induzierter Leukopenie in China zwischen 27,0 % und 41,3 %. Das deutet darauf hin, dass andere genetische Faktoren eine Rolle spielen könnten.
Ein weiteres Gen, das in den Fokus gerückt ist, ist NUDT15. Eine spezifische Veränderung in diesem Gen, bekannt als rs116855232 (c.415C>T), wurde bereits mit Nebenwirkungen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Doch wie sieht es bei rheumatischen Erkrankungen aus? Diese Frage hat ein Forschungsteam in China genauer untersucht.
Studie und Methode
Die Studie wurde am Quanzhou First Hospital, das der Fujian Medical University angeschlossen ist, durchgeführt. Insgesamt nahmen 70 Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoider Arthritis (RA) teil. Alle Patienten wurden nach den Kriterien des American College of Rheumatology diagnostiziert und mit AZA (50 mg/Tag) in Kombination mit Hydroxychloroquin (0,2 g, zweimal täglich) behandelt.
Von jedem Patienten wurden Blutproben entnommen, um die DNA zu analysieren. Dabei wurden spezifische Veränderungen in den Genen TPMT und NUDT15 untersucht. Die Forscher verwendeten eine Methode namens Sanger-Sequenzierung, um die Gene genau zu untersuchen.
Während der Behandlung wurden regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen zu überwachen. Wenn die Werte zu niedrig waren, wurde die Dosis von AZA reduziert oder das Medikament abgesetzt.
Ergebnisse
Die Studie ergab, dass die Veränderung im TPMT-Gen (p.Tyr240Cys, c.719A>G) nur bei 1 % der Patienten auftrat. Von den 70 Patienten waren nur zwei Träger dieser Veränderung, und nur einer von ihnen entwickelte Nebenwirkungen. Dies deutet darauf hin, dass TPMT in dieser Population kein zuverlässiger Prädiktor für AZA-induzierte Nebenwirkungen ist.
Anders sah es bei NUDT15 aus. Hier zeigte sich, dass die Veränderung c.415C>T (p.Arg139Cys) deutlich häufiger vorkam. 72,9 % der Patienten hatten das normale Gen (C/C), 25,7 % waren Träger einer Kopie der Veränderung (C/T), und 1,4 % hatten beide Kopien verändert (T/T). Interessanterweise entwickelten 66,7 % der Patienten mit der C/T-Veränderung Nebenwirkungen, verglichen mit nur 29,4 % der Patienten mit dem normalen Gen. Der eine Patient mit der T/T-Veränderung entwickelte ebenfalls Nebenwirkungen.
Die statistische Analyse zeigte, dass die c.415C>T-Veränderung im NUDT15-Gen das Risiko für Nebenwirkungen um das 5,19-fache erhöhte. Damit ist diese Veränderung ein viel stärkerer Prädiktor für AZA-induzierte Nebenwirkungen als TPMT.
Ein weiteres interessantes Ergebnis war der Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und dem Risiko für Nebenwirkungen. Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index (BMI) hatten ein höheres Risiko, Nebenwirkungen zu entwickeln. Dies deutet darauf hin, dass der Ernährungszustand eine Rolle spielen könnte.
Diskussion
Azathioprin wird im Körper in aktive Substanzen umgewandelt, die das Immunsystem unterdrücken. TPMT spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation dieser Substanzen. Wenn TPMT nicht richtig funktioniert, können sich die aktiven Substanzen im Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen. Doch in der chinesischen Bevölkerung sind Mutationen im TPMT-Gen selten, was erklärt, warum TPMT in dieser Studie kein zuverlässiger Prädiktor war.
NUDT15 hingegen ist ein Enzym, das an der Regulation von Nucleotiden beteiligt ist. Die c.415C>T-Veränderung in diesem Gen führt dazu, dass Patienten empfindlicher auf Thiopurine reagieren. Diese Studie bestätigt, dass diese Veränderung ein starker Prädiktor für AZA-induzierte Nebenwirkungen bei chinesischen Patienten mit rheumatischen Erkrankungen ist.
Der Zusammenhang zwischen niedrigem BMI und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen ist ein weiterer wichtiger Befund. Es ist möglich, dass der Ernährungszustand die Verträglichkeit von AZA beeinflusst. Weitere Forschung ist nötig, um zu klären, ob gezielte Ernährungsinterventionen das Risiko für Nebenwirkungen verringern könnten.
Fazit
Diese Studie zeigt, dass die c.415C>T-Veränderung im NUDT15-Gen ein besserer Prädiktor für AZA-induzierte Nebenwirkungen ist als Veränderungen im TPMT-Gen bei chinesischen Patienten mit rheumatischen Erkrankungen. Die Häufigkeit dieser Veränderung war deutlich höher, und sie war stark mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen verbunden. Zusätzlich wurde ein niedriger BMI als möglicher Risikofaktor identifiziert. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Behandlung mit AZA besser auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten abzustimmen und das Risiko für Nebenwirkungen zu verringern.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000000756