Warum sprechen manche Brustkrebsarten nicht mehr auf die Behandlung an? Neue Optionen für fortgeschrittene Fälle
Brustkrebs betrifft Millionen von Frauen weltweit und ist in China die fünfthäufigste tödliche Krebsart bei Frauen. Die meisten Brustkrebsarten sind hormonabhängig (HR-positiv) und benötigen Hormone wie Östrogen, um zu wachsen, während ihnen ein Protein namens HER2 fehlt (HER2-negativ). Seit Jahrzehnten sind Behandlungen, die Östrogen blockieren (endokrine Therapie), die bevorzugte Methode. Doch im Laufe der Zeit hören viele Krebsarten auf, auf diese Behandlungen anzusprechen. Warum geschieht dies, und was können Ärzte als Nächstes tun?
Die erste Verteidigungslinie: Hormonblockierende Behandlungen
Bei HR-positivem Brustkrebs ist es entscheidend, die Wirkung von Östrogen zu stoppen. Ärzte verwenden drei Haupttypen von hormonblockierenden Medikamenten:
- SERMs (wie Tamoxifen): Diese Medikamente verhindern, dass Östrogen an Krebszellen bindet. Tamoxifen, das in den 1970er Jahren zugelassen wurde, kann in anderen Körperteilen wie Östrogen wirken und das Risiko für Blutgerinnsel oder Gebärmutterkrebs erhöhen.
- AIs (wie Letrozol): Diese Medikamente verhindern, dass der Körper Östrogen produziert, insbesondere bei postmenopausalen Frauen. Studien zeigen, dass sie bei dieser Gruppe besser wirken als Tamoxifen.
- SERDs (wie Fulvestrant): Diese Medikamente zerstören Östrogenrezeptoren (ERs) auf Krebszellen. Höhere Dosen von Fulvestrant (500 mg) verzögern das Krebswachstum länger als niedrigere Dosen, was es zu einer starken Option für fortgeschrittene Fälle macht.
Wenn die Hormontherapie nicht mehr wirkt: Das Rätsel der Resistenz
Trotz dieser Behandlungen werden viele Krebsarten resistent. Wissenschaftler haben drei Hauptgründe identifiziert:
1. Chaos im Zellzyklus
Krebszellen umgehen oft „Stopp-Signale“, die unkontrolliertes Wachstum verhindern. Proteine namens CDK4/6 helfen Zellen, sich zu teilen. Wenn sie überaktiv sind, lassen sie den Krebs trotz hormonblockierender Medikamente wachsen.
2. Der PI3K/AKT-Signalweg
Dieses zelluläre „Überlebensnetzwerk“ ist bei resistenten Krebsarten oft hyperaktiv. Es hält die ERs aktiv, auch ohne Östrogen. Mutationen in Genen wie PTEN (ein natürlicher Bremsmechanismus für diesen Signalweg) sind bei resistenten Tumoren häufig.
3. Mutierte Östrogenrezeptoren
Bei fortgeschrittenen Krebsarten kann das ER-Gen (ESR1) mutieren. Diese Veränderungen machen die ERs ständig aktiv, auch ohne Östrogen. Solche Mutationen treten häufiger nach langfristiger Anwendung von AIs auf.
Neue Strategien, um resistente Krebsarten zu überlisten
Um die Resistenz zu bekämpfen, haben Forscher Medikamente entwickelt, die diese spezifischen Schwachstellen angreifen:
CDK4/6-Inhibitoren: Das Gaspedal blockieren
Medikamente wie Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib blockieren CDK4/6-Proteine und verlangsamen die Zellteilung. In Kombination mit der Hormontherapie verzögern sie das Fortschreiten des Krebses um Monate. Zum Beispiel:
- Palbociclib + Letrozol verdoppelten das progressionsfreie Überleben (die Zeit, bevor sich der Krebs verschlechtert) in einer Studie.
- Ribociclib half postmenopausalen Frauen, länger zu leben, ohne dass sich ihr Krebs verschlechterte.
Aber die Resistenz bleibt ein Problem. Krebsarten können CDK2 oder CDK6 reaktivieren, andere Wachstumswege nutzen oder ein Protein namens Rb verlieren (das für die Wirkung von CDK4/6-Inhibitoren benötigt wird). Kombinationen dieser Medikamente mit anderen zielgerichteten Therapien werden derzeit getestet.
mTOR-Inhibitoren: Überlebenssignale blockieren
Everolimus zielt auf mTOR, ein Protein im PI3K/AKT-Signalweg, ab. In einer Studie verzögerte die Zugabe von Everolimus zu Exemestan (einem AI) das Krebswachstum um 7 Monate bei resistenten Fällen. Nebenwirkungen wie Mundgeschwüre und Müdigkeit sind jedoch häufig.
PI3K-Inhibitoren: Präzisionsangriffe
Etwa 40 % der HR-positiven Krebsarten weisen Mutationen in PIK3CA auf, einem Gen, das den PI3K-Signalweg aktiviert. Medikamente wie Alpelisib zielen spezifisch auf diese Mutation ab. In einer wichtigen Studie verzögerte Alpelisib + Fulvestrant das Fortschreiten des Krebses um 11 Monate (gegenüber 5 Monaten mit alleiniger Hormontherapie).
HDAC-Inhibitoren: Genaktivität neu programmieren
Diese Medikamente (z. B. Entinostat) verändern, wie Gene exprimiert werden. Durch die Blockierung von HDAC-Proteinen „resensibilisieren“ sie Krebszellen für die Hormontherapie. In einer Studie half Entinostat + Exemestan den Patienten, 3 Monate länger zu leben als Exemestan allein.
Das große Ganze: Was kommt als Nächstes?
Während diese Fortschritte vielversprechend sind, bleiben Herausforderungen bestehen:
- Nebenwirkungen: Zielgerichtete Therapien können Müdigkeit, Verdauungsprobleme oder Immunprobleme verursachen.
- Kosten und Zugänglichkeit: Viele neuere Medikamente sind teuer, was die Verfügbarkeit in einigen Regionen einschränkt.
- Vorhersage von Reaktionen: Nicht alle Patienten profitieren. Tests auf ESR1- oder PIK3CA-Mutationen durch Blutuntersuchungen (Flüssigbiopsien) helfen dabei, diejenigen zu identifizieren, die am besten ansprechen könnten.
Ärzte betonen nun personalisierten Behandlungsansätze:
- Beginnen Sie mit der Hormontherapie.
- Fügen Sie einen CDK4/6-Inhibitor hinzu, wenn der Krebs fortschreitet.
- Bei PI3K-mutierten Krebsarten verwenden Sie Alpelisib.
- Erwägen Sie mTOR- oder HDAC-Inhibitoren in späteren Behandlungslinien.
Laufende Forschungen untersuchen Kombinationen (z. B. CDK4/6 + PI3K-Inhibitoren) und neue Ziele wie AKT- oder HER3-Proteine.
Nur zu Bildungszwecken.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745