Warum schreiten Tumoren nach einer Immuntherapie plötzlich schneller voran?
Die Immuntherapie hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht, besonders durch die Anwendung von Immun-Checkpoint-Blockaden (ICB). Doch bei manchen Patienten führt diese Behandlung zu einem Phänomen, das als hyperprogressive Erkrankung (HPD) bekannt ist. Dabei wachsen Tumoren nach der Therapie plötzlich viel schneller. Warum passiert das? Eine neue Studie hat sich mit dieser Frage beschäftigt und die genetischen Veränderungen in HPD-Proben untersucht.
Was ist hyperprogressive Erkrankung (HPD)?
HPD ist ein Zustand, bei dem Tumoren nach einer Immuntherapie plötzlich sehr schnell wachsen. Das ist besonders problematisch, weil die Immuntherapie eigentlich dazu gedacht ist, das Tumorwachstum zu verlangsamen oder sogar zu stoppen. Bisher war wenig darüber bekannt, warum einige Patienten HPD entwickeln. Diese Studie hat nun die genetischen und molekularen Mechanismen hinter diesem Phänomen untersucht.
Wie wurde die Studie durchgeführt?
Die Forscher haben klinische Proben von HPD-Patienten aus der Gene Expression Omnibus-Datenbank (GSE126044) analysiert. Sie verwendeten statistische Methoden, um Unterschiede zwischen HPD-Patienten, Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen (NR), und Patienten, die positiv auf die Therapie reagierten (DR), zu identifizieren. Dabei wurden verschiedene biologische Prozesse untersucht, darunter die Aktivität von Immunzellen und die Veränderungen in der Genexpression.
Was haben die Forscher herausgefunden?
Die Studie identifizierte vier Proben als HPD-Gruppe. Diese Patienten hatten eine mediane Überlebenszeit von nur einem Monat. Im Vergleich dazu hatten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, eine deutlich längere Überlebenszeit. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Alter oder Geschlecht zwischen den Gruppen.
Die Analyse der Immunzellen im Tumorgewebe zeigte, dass die HPD-Proben eine geringere Anzahl von Immunzellen aufwiesen als die DR-Proben, aber mehr als die NR-Proben. Interessanterweise ähnelte die Zusammensetzung der Immunzellen in den HPD-Proben eher der DR-Gruppe.
Welche Gene sind bei HPD verändert?
Die Forscher fanden heraus, dass 2210 Gene in den HPD-Proben im Vergleich zur DR-Gruppe signifikant verändert waren. Besonders auffällig war die Aktivierung von Genen, die mit dem MHC-II-Komplex (Major Histocompatibility Complex II) zusammenhängen. Dieser Komplex spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Tumoren durch das Immunsystem. Gene wie LGMN (Legumain) und CTSB (Cathepsin B) waren in den HPD-Proben stark aktiviert.
Im Gegensatz dazu zeigten Gene, die mit dem MHC-I-Komplex zusammenhängen, keine signifikanten Veränderungen. Der MHC-I-Komplex ist ebenfalls wichtig für die Immunantwort, aber er scheint bei HPD keine große Rolle zu spielen.
Was ist mit der Veränderung von Genen durch alternatives Spleißen?
Alternatives Spleißen ist ein Prozess, bei dem ein Gen auf verschiedene Weise abgelesen werden kann, was zu unterschiedlichen Proteinen führt. Die Studie fand heraus, dass bei HPD-Proben bestimmte Spleißvarianten gehäuft auftraten, insbesondere sogenannte Intron-Retention-Ereignisse (IR). Dabei bleiben Teile des Gens, die normalerweise entfernt werden, im Endprodukt erhalten.
Ein besonders wichtiges Gen in diesem Zusammenhang ist NLRC5 (Nod-like receptor family caspase recruitment domain containing 5). Dieses Gen ist an der Regulation der Immunantwort beteiligt. In HPD-Proben war die Verwendung bestimmter Exons (Teile des Gens) bei NLRC5 deutlich reduziert. Das könnte dazu führen, dass das Immunsystem den Tumor nicht mehr richtig erkennt.
Welche Rolle spielt das SRSF2-Gen?
Die Studie identifizierte auch das SRSF2-Gen (Serine and Arginine Rich Splicing Factor 2) als einen wichtigen Faktor bei HPD. Dieses Gen ist an der Regulation des Spleißprozesses beteiligt. Die Forscher fanden heraus, dass SRSF2 in HPD-Proben stark aktiviert war. Experimente mit Lungenkrebszellen zeigten, dass eine Überexpression von SRSF2 die Fähigkeit der Tumorzellen, in umliegendes Gewebe einzudringen, deutlich erhöhte.
Klinische Daten aus der TCGA-Datenbank (The Cancer Genome Atlas) bestätigten, dass Patienten mit hoher SRSF2-Expression eine schlechtere Überlebensrate hatten. Das deutet darauf hin, dass SRSF2 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von HPD spielen könnte.
Was bedeutet das für die Zukunft der Immuntherapie?
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Aktivierung des MHC-II-Komplexes und die Dysregulation des Spleißprozesses durch Gene wie SRSF2 wichtige Faktoren bei der Entstehung von HPD sein könnten. Diese Erkenntnisse könnten helfen, zukünftige Therapien zu entwickeln, die HPD verhindern oder behandeln können.
Allerdings ist die Anzahl der untersuchten HPD-Proben in dieser Studie noch relativ klein. Die Forscher planen, in Zukunft mehr klinische Proben zu sammeln, um ihre Ergebnisse zu bestätigen und die Mechanismen hinter HPD noch besser zu verstehen.
Fazit
Die Studie zeigt, dass die hyperprogressive Erkrankung (HPD) nach einer Immuntherapie durch komplexe genetische und molekulare Veränderungen verursacht wird. Besonders die Aktivierung des MHC-II-Komplexes und die Dysregulation des Spleißprozesses scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Diese Erkenntnisse könnten zukünftige Therapien verbessern und helfen, das Problem der HPD besser zu verstehen und zu behandeln.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002550