Warum schlägt die R-CHOP-Therapie bei manchen Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom nicht an?
Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL). In den USA macht es etwa 25 % aller NHL-Fälle aus, in China sogar 45,8 %. Die Einführung der R-CHOP-Therapie, die Rituximab mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison kombiniert, hat die Überlebensraten deutlich verbessert. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 43,5 %. Trotzdem erleiden etwa 40 % der Patienten einen Rückfall oder entwickeln eine therapieresistente Erkrankung. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 6,3 Monaten. Die Gründe für die Resistenz gegen die R-CHOP-Therapie sind noch nicht vollständig verstanden. In diesem Artikel werfen wir einen Blick auf die biologischen und molekularen Mechanismen, die dahinterstecken.
Die Biologie der R-CHOP-Resistenz
Ursprungszelle
Mithilfe von Genexpressionsanalysen (GEP) wurden zwei Hauptsubtypen des DLBCL identifiziert: der aktivierte B-Zell-Typ (ABC) und der Keimzentrum-B-Zell-Typ (GCB). Der ABC-Typ macht etwa 50 % der Fälle aus, der GCB-Typ etwa 30 %. Der ABC-Typ ist durch die Expression von Genen wie IRF4, FLIP und BCL-2 gekennzeichnet, die mit der Vermehrung von B-Zellen und der Differenzierung von Plasmazellen zusammenhängen. Der GCB-Typ hingegen exprimiert Gene wie CD10, LMO2 und BCL-6, die typisch für Keimzentrum-B-Zellen sind. Mutationen in Genen wie EZH2, PTEN-Deletionen, BCL-2-Translokationen und cREL-Amplifikationen treten häufiger im GCB-Typ auf. Patienten mit dem GCB-Typ haben eine deutlich bessere 3-Jahres-Überlebensrate (85 %) im Vergleich zum non-GCB-Typ (69 %), was auf unterschiedliche Resistenzmechanismen hinweist.
Neuere Studien haben die Klassifizierung des DLBCL weiter verfeinert. Der ABC-Typ kann in den MCD-Typ (Mutationen in MYD88 und CD79B), den BN2-Typ (BCL-6-Fusionen und NOTCH2-Mutationen) und den N1-Typ (NOTCH1-Mutationen) unterteilt werden. Der GCB-Typ umfasst den EZB-Typ (EZH2-Mutationen und BCL-2-Translokationen) und den BN2-Typ. Patienten mit dem MCD- oder N1-Typ haben deutlich schlechtere Überlebensraten im Vergleich zu denen mit dem EZB- oder BN2-Typ. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung gezielter Therapien, wie z. B. BTK-Inhibitoren für den BN2- und MCD-Typ und Immun-Checkpoint-Inhibitoren für den N1-Typ.
Klonale Evolution
Die klonale Evolution spielt eine entscheidende Rolle bei der R-CHOP-Resistenz im DLBCL. Hochdurchsatzsequenzierungen (HTS) haben drei Hauptmuster der klonalen Evolution identifiziert: große globale Veränderungen, subklonale Selektion und minimale oder keine Veränderungen. Subklone mit Mutationen in Genen wie BCL-2 und PIM1 werden häufig während der Chemotherapie selektiert, was zum Fortschreiten des Tumors führt. Nicht-synonyme Genmutationen sind mit einer kürzeren mittleren Überlebenszeit verbunden, was darauf hindeutet, dass R-CHOP Subklone mit resistenzfördernden Mutationen selektiert. TP53-Mutationen werden häufig in resistenten Subklonen beobachtet. Darüber hinaus kann die Rituximab-Behandlung zum Verlust der CD20-Expression oder zu Mutationen im MS4A1-Gen führen, was ebenfalls zur Resistenz beiträgt. Einzelne Nukleotid-Polymorphismen in FcrR können die rituximab-induzierte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität verringern und die Resistenz weiter fördern.
Tumor-Mikroumgebung
Die Tumor-Mikroumgebung (TME) ist ein entscheidender Faktor in der Biologie des DLBCL und der Therapieresistenz. Die TME besteht aus Immunzellen, Stromazellen und extrazellulären Komponenten, die alle die Reaktion auf R-CHOP beeinflussen. Merkmale der TME vor der Behandlung, wie Fibrose, Angiogenese und die Zusammensetzung der Immunzellen, können die Behandlungsergebnisse beeinflussen. CD37-Mangel, PD-L1- und CD47-Hochregulierung sind mit Immunflucht und schlechter Prognose in resistenten Fällen verbunden. Die Hochregulierung von CD47 ist stärker mit schlechten Ergebnissen im non-GCB-Typ verbunden, was auf unterschiedliche TME-Merkmale in den verschiedenen Subtypen hinweist. Der JAK-STAT3-Signalweg spielt ebenfalls eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Interaktionen zwischen Tumorzellen und der TME und beeinflusst Angiogenese, Entzündung, Immunsuppression und Onkogenese.
Die zelladhäsionsvermittelte Arzneimittelresistenz (CAM-DR) ist ein weiterer Mechanismus der R-CHOP-Resistenz. CAM-DR beinhaltet die schützende Adhäsion von Tumorzellen an Stromazellen, die durch die Hochregulierung von ADAM-12 und die Modulation des PI3K-Akt-Signalwegs vermittelt werden kann. Genetisch identifizierte nicht-maligne Signaturen von Stroma-1 (Fibrose und myeloide Infiltration) und Stroma-2 (Gefäßbildung) in Vorbehandlungsbiopsien wurden mit günstigen bzw. ungünstigen Prognosen in Verbindung gebracht. Eine erhöhte Mikrogefäßdichte ist ebenfalls mit einer schlechteren Überlebensrate bei DLBCL-Patienten verbunden, die mit R-CHOP behandelt wurden.
Multidrug-Resistenz
Die Multidrug-Resistenz (MDR) ist ein wesentlicher Faktor der R-CHOP-Resistenz im DLBCL. MDR ist durch die erworbene Kreuzresistenz gegen eine Vielzahl strukturell und funktionell unterschiedlicher Substanzen gekennzeichnet. Das P-Glykoprotein (Pgp), das durch das MDR-1-Gen kodiert wird, wirkt als ATP-abhängige Effluxpumpe und reduziert die intrazellulären Konzentrationen von Zytostatika, was zur Resistenz beiträgt. Polymorphismen im MDR-1-Gen erschweren diesen Mechanismus zusätzlich. Andere Transporter wie MRP-1 und ABCG2 wurden ebenfalls mit Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht. Eine hohe Expression von Pgp, MRP-1 oder ABCG2 ist mit deutlich schlechteren Ergebnissen bei DLBCL-Patienten verbunden. Doxorubicin, Vincristin und Prednison, Schlüsselkomponenten des R-CHOP-Regimes, sind Substrate für Pgp und können die MDR-1-Expression induzieren, was die Resistenz weiter verschärft.
Zielgerichtete Therapien gegen R-CHOP-Resistenz
Doppel- und Dreifach-Hit-Lymphome sowie Doppel-Expressor-Lymphome
Doppel-Hit-Lymphome (DHL) und Dreifach-Hit-Lymphome (THL) sind hochgradige B-Zell-Lymphome, die durch MYC/8q24-Translokationen in Kombination mit Umlagerungen von BCL-2/18q21, BCL-6/3q27 oder beiden gekennzeichnet sind. Etwa 80-90 % der DHLs und 19-34 % der DLBCLs sind auch Doppel-Expressor-Lymphome (DELs), die c-MYC und BCL-2 überexprimieren. Patienten mit DHL, THL oder DEL haben in der Regel schlechte Ergebnisse mit R-CHOP, obwohl der prognostische Wert von BCL-2, BCL-6 oder MYC umstritten bleibt. Das dosisadjustierte EPOCH-R-Regime hat bei Patienten mit MYC-Translokationen vielversprechende Ergebnisse gezeigt, obwohl randomisierte kontrollierte Studien dies noch bestätigen müssen. Ibrutinib-Monotherapie hat ebenfalls Wirksamkeit bei rezidiviertem/refraktärem DEL gezeigt, und BCL-2-Inhibitoren wie ABT-199 haben eine Ansprechrate (ORR) von 38 % bei rezidiviertem/refraktärem DLBCL gezeigt. Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP hat die Ergebnisse bei Patienten mit MYC-Translokationen verbessert. Der XPO1-Inhibitor hat gezeigt, dass er die c-MYC-Expression verringert, und die kombinierte Anwendung von BCL-2- und XPO1-Inhibitoren war in vitro hochwirksam bei der Ausrottung von DHL-Zellen und verlängerte das Überleben in vivo.
BCR-Signalweg
Der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalweg ist entscheidend für die Aktivierung, Vermehrung und Differenzierung von B-Zellen. Die konstitutive Aktivierung von PI3K und PDK-1 ist entscheidend für das Überleben von ABC-DLBCL-Zellen mit chronisch aktivem BCR-Signalweg. Der CARMA1–BCL-10–MALT-1 (CBM)-Komplex spielt eine Schlüsselrolle bei der Hochregulierung der konstitutiven NF-kB-Aktivierung in ABC-DLBCL. Chronisch aktive BCR-Signalwege werden durch häufige aktivierende Mutationen in CD79B, CD79A oder CARD11 angetrieben. Im Gegensatz dazu überleben GCB-DLBCLs oft mit einem BCR-negativen Immunphänotyp. Die gezielte Hemmung des BCR-Signalwegs, wie z. B. BTK-Inhibitoren, hat in BCR-abhängigem ABC-DLBCL vielversprechende Ergebnisse gezeigt, obwohl genetische Bewertungen empfohlen werden, um die spezifischen molekularen Läsionen zu bestätigen.
PI3K-Akt-Signalweg
Der PI3K-Akt-Signalweg wird durch die sequentielle Phosphorylierung von PI3K, PIP2 und Akt/Proteinkinase B aktiviert. PTEN, ein wichtiger negativer Regulator des PI3K-Akt-Signalwegs, ist häufig in GCB-DLBCL defizient, was zu einer Dysregulation dieses Signalwegs führt. Hohe Spiegel von phosphoryliertem Akt sind mit einer schlechten Prognose bei DLBCL-Patienten verbunden, die mit R-CHOP behandelt wurden. Everolimus und Temsirolimus, die mTOR hemmen, haben in rezidiviertem/refraktärem DLBCL Wirksamkeit gezeigt. Die kombinierte Therapie, die sowohl BTK als auch PI3K hemmt, hat ebenfalls Potenzial gezeigt, Resistenz zu überwinden.
NF-kB-Signalweg
Der NF-kB-Signalweg wird über kanonische und nicht-kanonische Wege aktiviert, die beide eine Rolle bei Apoptose und Anti-Apoptose spielen. Anhaltende NF-kB-Aktivität ist ein herausragendes Überlebensmerkmal in ABC-DLBCL, das durch Aberrationen in MYD88, BCL-10, CARD11, CD79A, CD79B und anderen Genen angetrieben wird. Lenalidomid und sein Analogon Thalidomid, die die NF-kB-Signalgebung durch Bindung an Cereblon hemmen, haben vielversprechende Ergebnisse bei der Verbesserung der Ergebnisse für non-GCB DLBCL-Patienten gezeigt, wenn sie mit R-CHOP kombiniert wurden.
JAK-STAT3-Signalweg
Der JAK-STAT3-Signalweg reguliert die Zelllebensfähigkeit, Immunsuppression, Angiogenese und Onkogenese. STAT3-Expression wird in 37 % der DLBCLs und 54 % der ABC-DLBCLs nachgewiesen und korreliert mit schlechtem Überleben. Die STAT3-BCL-2-IL-10-Schleife ist an der R-CHOP-Resistenz beteiligt, und die Hemmung von JAK, STAT3 und IL-10-Rezeptoren hat therapeutisches Potenzial gezeigt. Das STAT3-Antisense-Oligonukleotid AZD9150 hat in rezidiviertem/refraktärem NHL Wirksamkeit gezeigt.
Epigenetik
Epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung und Histonacetylierung spielen eine entscheidende Rolle in der Biologie des DLBCL und der Arzneimittelresistenz. Mutationen in epigenetischen Modifikatoren wie EP300, KMT2D und SETDB1 werden sowohl bei der Diagnose als auch beim Rückfall beobachtet, was auf ihre Rolle als Treibermutationen hinweist. Unterschiedliche epigenetische Profile tragen zu den ABC- und GCB-Phänotypen bei, und Mikro-RNAs sind ebenfalls an der Arzneimittelresistenz beteiligt. Epigenetische Anomalien sind reversibel, und Histondeacetylase-Inhibitoren wie Panobinostat haben Potenzial gezeigt, STAT3-positive DLBCL-Zellen selektiv abzutöten. DNA-Methyltransferase-Inhibitoren und EZH2-Inhibitoren werden ebenfalls in klinischen Studien untersucht.
Zusammenfassung
Die R-CHOP-Resistenz im DLBCL ist ein komplexes Phänomen, das durch verschiedene biologische und molekulare Mechanismen angetrieben wird. Die Ursprungszelle, die klonale Evolution, die Tumor-Mikroumgebung, MDR und epigenetische Modifikationen tragen alle zur Therapieresistenz bei. Die gezielte Hemmung spezifischer molekularer Signalwege wie BCR, PI3K-Akt, NF-kB und JAK-STAT3 bietet vielversprechende therapeutische Strategien. Mit einem tieferen Verständnis der Biologie des DLBCL können genauere Klassifizierungssysteme und maßgeschneiderte Behandlungen entwickelt werden, um die Ergebnisse der Patienten zu verbessern.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001294