Warum ist Osteosarkom so schwer zu behandeln? Neue Erkenntnisse und Hoffnung für Patienten
Osteosarkom (OS) ist der häufigste bösartige Knochentumor, der vor allem Kinder und Jugendliche betrifft. Auch ältere Erwachsene über 60 Jahre können erkranken. Die Krankheit wird in niedrig-, mittel- und hochgradige Tumore eingeteilt. Über 90 % der Fälle sind hochgradig bösartig. Etwa 25 % der Patienten haben bei der Diagnose bereits Metastasen, meist in der Lunge. Trotz Fortschritten in der Behandlung, wie Operationen und Chemotherapie, sind die Ergebnisse oft enttäuschend. Die Überlebensrate nach fünf Jahren liegt bei weniger als 25 %, wenn der Tumor zurückkehrt oder gestreut hat. Deshalb ist es dringend notwendig, die Ursachen der Krankheit besser zu verstehen und neue Behandlungsmethoden zu entwickeln.
Die Rolle des Knochenumfelds bei Osteosarkom
Das Umfeld des Knochens spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von Osteosarkom. Studien zeigen, dass Fettgewebe und Krebsentstehung zusammenhängen. Adiponektin (Acrp-30), ein wichtiger Botenstoff aus dem Fettgewebe, kann das Wachstum von Krebszellen hemmen. Allerdings ist es schwierig, Adiponektin direkt zu verwenden, weil es sehr groß und instabil ist. Neue synthetische Wirkstoffe wie Adiporon bieten hier Hoffnung. Adiporon kann das Wachstum von Osteosarkom-Zellen hemmen, indem es bestimmte Signalwege (ERK und mTOR) aktiviert. Doch die genauen Mechanismen sind noch nicht vollständig verstanden.
Auch Nerven im Tumorgewebe tragen zur Krebsentstehung bei. Tumore sind oft von Nerven durchzogen, und Botenstoffe wie Noradrenalin können das Tumorwachstum fördern. Der Nervenwachstumsfaktor (NGF), der von Tumorzellen freigesetzt wird, erhöht die Nervendichte im Tumorgewebe. Diese Erkenntnisse könnten helfen, neue Biomarker und Therapieansätze zu entwickeln. Doch die Rolle der Nerven bei Osteosarkom ist noch wenig erforscht.
Säure und Sauerstoffmangel sind typisch für das Knochenumfeld und fördern die Entstehung und Ausbreitung von Osteosarkom. Unter diesen Bedingungen werden Gene aktiviert, die das Tumorwachstum beschleunigen. Zum Beispiel fördert Sauerstoffmangel Gene wie MSTO2P und Bcl-2, die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen unterstützen. Auch Säure kann die Freisetzung von Botenstoffen wie Chemokinen und Interleukinen anregen, die die Metastasierung fördern. Neue Therapien könnten gezielt diese sauren und sauerstoffarmen Bedingungen im Tumorgewebe angreifen.
Signalwege bei Osteosarkom
Mehrere Signalwege spielen eine Rolle bei der Entstehung von Osteosarkom, darunter der Wnt/b-Catenin-, PI3K/AKT-, Hedgehog (HH)-, Notch- und MAPK/ERK-Signalweg.
Der Wnt/b-Catenin-Signalweg ist wichtig für das Zellwachstum und die Differenzierung. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs und hohe Konzentrationen von b-Catenin sind mit der Entstehung von Osteosarkom verbunden. b-Catenin sammelt sich im Zellkern an und aktiviert Gene, die das Tumorwachstum fördern. Ein Enzym namens GSK-3b kann b-Catenin abbauen und so den Wnt-Signalweg hemmen. Natürliche Stoffe wie Zimtaldehyd können diesen Signalweg hemmen und das Tumorwachstum bremsen. Auch kleine Moleküle wie PRI-724 und Dihydrotanshinon I zeigen vielversprechende Ergebnisse.
Der PI3K/AKT-Signalweg ist ein weiterer wichtiger Regulator des Tumorwachstums. Eine Fehlregulation dieses Signalwegs fördert das Wachstum und die Ausbreitung von Osteosarkom-Zellen. HER4, ein Mitglied der EGF-Rezeptorfamilie, ist mit einer schlechten Prognose bei Osteosarkom verbunden und aktiviert den PI3K/AKT-Signalweg. Auch der Botenstoff TGF-b spielt hier eine Rolle. Natürliche Substanzen wie Proanthocyanidin B2 und Alantolacton (ALT) können diesen Signalweg hemmen und das Tumorwachstum bremsen.
Der Hedgehog (HH)-Signalweg ist wichtig für das Zellwachstum und die Differenzierung. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs fördert die Ausbreitung von Osteosarkom. Der HH-Signalweg interagiert mit dem Wnt/b-Catenin-Signalweg, und eine Hemmung des Wnt-Signalwegs kann das Tumorwachstum bremsen. Kleine Moleküle wie Degalactotigonin und Cyclopamin zeigen vielversprechende Ergebnisse.
Der Notch-Signalweg ist ebenfalls an der Entstehung von Osteosarkom beteiligt. Eine Überaktivierung von Notch fördert die Metastasierung. Das Protein DTX1 kann den Notch-Signalweg hemmen, und sein Verlust führt zu einer erhöhten Notch-Aktivität. Auch lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) und MicroRNAs regulieren den Notch-Signalweg. Zum Beispiel hemmt die lncRNA MEG3 das Tumorwachstum, während miR-135B die Rückkehr und Ausbreitung des Tumors fördert.
Der MAPK/ERK-Signalweg ist eng mit dem Wachstum von Osteosarkom verbunden. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs fördert die Krebsentstehung. Das Enzym DUSP1 ist in metastasierenden Osteosarkomen stark erhöht und mit einer schlechten Prognose verbunden. Eine Hemmung von Galectin-1 kann das Tumorwachstum bremsen, indem es den MAPK/ERK-Signalweg hemmt. Eine Kombinationstherapie, die sowohl den MAPK/ERK- als auch den PI3K/AKT-Signalweg angreift, könnte besonders wirksam sein.
Neue Therapien bei Osteosarkom
Die Immuntherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Osteosarkom. Wirkstoffe wie Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörper haben bei einigen Patienten Wirkung gezeigt. Zum Beispiel hat Ipilimumab, ein Anti-CTLA-4-Antikörper, bei Kindern mit rückfälligem Osteosarkom moderate Erfolge gezeigt. Nivolumab, ein Anti-PD-1-Antikörper, hat bei erwachsenen Patienten teilweise Ansprechen gezeigt. Eine Kombinationstherapie mit Anti-CTLA-4- und Anti-PD-L1-Antikörpern hat in Tierversuchen die Überlebenszeit verlängert. Auch Botenstoffe wie Interferon-a (IFN-a) können das Tumorwachstum hemmen. IFN-a verstärkt die Wirkung von Cisplatin und fördert den Zelltod in Osteosarkom-Zellen. Die dendritische Zelltherapie, bei der dendritische Zellen mit Tumorlysaten stimuliert werden, hat in Tierversuchen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Die gezielte Therapie bietet eine selektive und nebenwirkungsarme Behandlungsmöglichkeit. Der EGF-Rezeptor (EGFR) ist ein mögliches Ziel, da seine Expression mit einer besseren Prognose verbunden ist. Gemcitabin in Kombination mit einer Hemmung von EGFR zeigt stärkere Wirkung als Gemcitabin allein. VEGF und seine Rezeptoren sind wichtige Vermittler der Tumorangiogenese, und mehrere VEGF-gerichtete Wirkstoffe wie Regorafenib, Cabozantinib und Sorafenib wurden entwickelt. Regorafenib wird als Erstlinientherapie bei rückfälligem oder metastasiertem Osteosarkom empfohlen, während Sorafenib als Monotherapie nur begrenzte Wirkung zeigt, aber in Kombination mit mTOR-Hemmern oder anderen Wirkstoffen wirksamer sein könnte. PARP-Hemmer, CDK4/6-Hemmer und PI3K-Hemmer werden ebenfalls als potenzielle Therapien untersucht.
Exosomen, die bei der Tumorentstehung und -ausbreitung eine Rolle spielen, könnten als Träger für Therapien genutzt werden. Exosomen, die miR-769-5p enthalten, können das Fortschreiten von Osteosarkom beeinflussen, indem sie DUSP1 hemmen. Die künstliche Überexpression oder Hemmung von MicroRNAs und die Verwendung von Exosomen als Träger könnten neue Wege zur Behandlung von Osteosarkom eröffnen. Doch die Anwendung von Exosomen als Therapieträger birgt noch Herausforderungen.
Die Gentherapie, die sich auf Tumorsuppressorgene, Selbstmordgene und Immunogene konzentriert, ist ein weiterer vielversprechender Ansatz. P53, ein bekanntes Tumorsuppressorgen, ist bei vielen Osteosarkom-Patienten mutiert und kann als Prognosemarker dienen. Die Kombination von Gentherapie mit anderen Behandlungen könnte die Wirksamkeit erhöhen und Nebenwirkungen reduzieren. Doch die Gentherapie befindet sich noch im experimentellen Stadium und ist noch nicht klinisch verfügbar.
Zusammenfassung und Ausblick
Die Entstehung von Osteosarkom ist ein komplexer Prozess, bei dem das Knochenumfeld und mehrere Signalwege eine Rolle spielen. Trotz Fortschritten in der Behandlung bleiben die Ergebnisse oft unbefriedigend, vor allem wegen der hohen Rückfall- und Metastasierungsrate. Immuntherapie, gezielte Therapie und Gentherapie bieten neue Hoffnung. Doch weitere Forschung ist nötig, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und wirksamere Therapien zu entwickeln. Die Reduzierung der Säure im Tumorgewebe, die Identifizierung tumorspezifischer Antigene und die Erforschung von Kombinationstherapien sind wichtige Zukunftsbereiche. Die Anwendung von natürlichen Substanzen und Exosomen als Therapieträger ist vielversprechend, aber weitere Untersuchungen sind erforderlich. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen wird den Weg für präzisere und wirksamere Behandlungen ebnen und die Prognose für Patienten mit dieser schweren Krankheit verbessern.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002800