Warum ist die Diagnose von familiärer Hypercholesterinämie so schwierig? Ein Fallbeispiel zeigt, wie moderne Technologien helfen können.
Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine häufige Erbkrankheit, die den Fettstoffwechsel betrifft. Sie wird oft durch Veränderungen im Gen für den LDL-Rezeptor (LDLR) verursacht. Menschen mit FH haben sehr hohe Cholesterinwerte, was das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle erhöht. Besonders schwerwiegend ist die sogenannte homozygote FH (HoFH), bei der beide Kopien des LDLR-Gens betroffen sind. Doch wie kann man sicherstellen, dass die Diagnose korrekt ist? Ein Fallbeispiel zeigt, wie moderne Technologien wie Next-Generation Sequencing (NGS) und Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) dabei helfen können.
Der Fall: Ein Kind mit extrem hohen Cholesterinwerten
Ein 31 Monate altes Mädchen wurde mit zahlreichen Hautveränderungen, sogenannten Xanthomen, vorgestellt. Diese traten bereits im Alter von 18 Monaten auf und waren an den Fingern, Handgelenken, Ellbogen, Gesäß und Knien zu finden. Obwohl das Kind normal groß und schwer war, zeigten die Blutwerte extrem hohe Cholesterinwerte: Das Gesamtcholesterin (TC) lag bei 23,88 mmol/L (normal <5,18 mmol/L), und das LDL-Cholesterin (LDL-C) bei 17,94 mmol/L (normal <3,37 mmol/L). Eine Ultraschalluntersuchung des Bauches zeigte keine Auffälligkeiten.
Die Eltern des Kindes hatten ebenfalls erhöhte Cholesterinwerte, aber deutlich niedriger als das Kind. Der Vater hatte ein TC von 7,17 mmol/L und ein LDL-C von 4,1 mmol/L, während die Mutter ein TC von 8,15 mmol/L und ein LDL-C von 3,69 mmol/L aufwies. Keiner der Eltern hatte Xanthome oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dieser Unterschied zwischen dem schweren Krankheitsbild des Kindes und den milderen Symptomen der Eltern ließ vermuten, dass eine komplexe genetische Ursache vorlag.
Die genetische Untersuchung
Next-Generation Sequencing (NGS)
Die NGS-Analyse des LDLR-Gens bei dem Kind und den Eltern zeigte eine Veränderung im Exon 4 des Vaters: *chr19:11216187-11216188 (NM_000527), c.606delC (p.H203Tfs3)**. Diese Mutation führt dazu, dass das Protein vorzeitig abgebrochen wird und nicht mehr funktioniert. Sie wurde als wahrscheinlich krankheitsverursachend eingestuft. Doch die Schwere der Symptome des Kindes deutete auf eine zusätzliche genetische Ursache hin.
Bei der Analyse der NGS-Daten fiel auf, dass die Abdeckung (Depth of Coverage, DOC) in den Exons 13 und 14 des LDLR-Gens reduziert war. Eine um 50 % reduzierte DOC kann auf eine heterozygote Deletion hinweisen. Da NGS weniger empfindlich für die Detektion von Kopienzahlveränderungen (CNVs) ist, wurde eine weitere Untersuchung mit MLPA durchgeführt.
Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA)
Die MLPA bestätigte eine heterozygote Deletion, die die Exons 13 und 14 des LDLR-Gens umfasste. Diese Veränderung wurde sowohl beim Kind als auch bei der Mutter gefunden. Beim Vater war die MLPA normal.
Die genetische Diagnose
Das Kind hatte zwei unterschiedliche Mutationen im LDLR-Gen geerbt:
- Väterliche Mutation: Exon 4 c.606delC (p.H203Tfs*3), eine Frameshift-Mutation, die zu einem verkürzten, nicht funktionsfähigen Protein führt.
- Mütterliche Mutation: Eine Deletion der Exons 13–14, eine großflächige Kopienzahlveränderung, die wichtige Bereiche des LDL-Rezeptors betrifft.
Diese compound Heterozygotie führte dazu, dass die Diagnose von einer heterozygoten FH (HeFH) zu einer homozygoten FH (HoFH) geändert wurde. Während HeFH-Patienten typischerweise erst im Erwachsenenalter an koronarer Herzkrankheit erkranken, besteht bei HoFH ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse bereits in der Kindheit. Daher ist eine frühzeitige und aggressive Behandlung entscheidend.
Warum ist die Diagnose so schwierig?
NGS ist die wichtigste Methode zur genetischen Diagnose von FH, aber sie hat ihre Grenzen bei der Detektion von CNVs. In diesem Fall hätte die alleinige Verwendung von NGS die mütterliche Deletion der Exons 13–14 übersehen, was zu einer falschen Diagnose geführt hätte. MLPA, eine Methode, die speziell für die Detektion von CNVs entwickelt wurde, ist hier unverzichtbar.
Ein weiteres Problem ist die klinische Überschneidung zwischen schwerer HeFH und HoFH. Einige HeFH-Patienten haben LDL-C-Werte, die denen von HoFH-Patienten ähneln. Nur eine genetische Untersuchung kann hier Klarheit schaffen.
Was bedeutet das für die Praxis?
- Familientrio-Testung: Die gleichzeitige genetische Untersuchung des Patienten und der Eltern erhöht die Wahrscheinlichkeit, alle relevanten Mutationen zu finden.
- CNV-Screening: Methoden wie MLPA sollten immer dann eingesetzt werden, wenn NGS Hinweise auf Kopienzahlveränderungen gibt.
- Frühzeitige Behandlung: HoFH-Patienten benötigen sofortige Therapien, um schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden.
Fazit
Dieser Fall zeigt, wie wichtig die Kombination von NGS und MLPA für die Diagnose von FH ist. Die compound Heterozygotie (väterliche Punktmutation und mütterliche CNV) unterstreicht die genetische Komplexität, die hinter schweren Formen von Hypercholesterinämie stecken kann. Ärzte sollten immer an CNVs denken, wenn die klinischen Symptome schwerwiegender sind als die genetischen Befunde erwarten lassen. Eine frühzeitige und genaue Diagnose kann den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001224
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