Warum hört mein Kind nicht? Ein neuer Gendefekt könnte die Antwort sein
Hörverlust ist die häufigste Sinnesstörung weltweit. Etwa eines von 1.000 Neugeborenen ist betroffen. In der Hälfte der Fälle liegt die Ursache in den Genen. Über 110 Gene sind bekannt, die nicht-syndromalen Hörverlust (NSHL) verursachen können. Eines dieser Gene ist TMC1. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Funktion der Haarzellen im Innenohr. Mutationen in diesem Gen können zu schwerem Hörverlust führen. Eine neue Studie hat nun eine bisher unbekannte Mutation in TMC1 entdeckt, die bei einer chinesischen Familie zu angeborenem Hörverlust führt.
Klinische Untersuchung und Diagnose
Der Proband, ein zweijähriger Junge, wurde mit angeborenem beidseitigem Hörverlust vorgestellt. Seine Eltern, nicht verwandt und selbst ohne Hörprobleme, berichteten von keiner familiären Vorgeschichte mit Hörverlust. Auch gab es keine Exposition gegenüber schädlichen Substanzen. Hörtests zeigten einen schweren Hörverlust: Die Schwellenwerte für die Hirnstammaudiometrie (ABR) lagen bei 85 dBnHL (linkes Ohr) und 90 dBnHL (rechtes Ohr). Weitere Tests bestätigten, dass die äußeren Haarzellen nicht richtig funktionierten. Bildgebende Verfahren wie CT und MRT schlossen strukturelle Anomalien aus. Diese Befunde passten zum typischen Bild von TMC1-bedingtem Hörverlust, der oft angeboren und schwer bis hochgradig ist.
Genetische Analyse und Entdeckung der Mutation
Die Forscher untersuchten das Erbgut des Jungen und seiner Eltern. Dabei fanden sie eine homozygote Mutation im TMC1-Gen: c.2002A>G. Diese Mutation wurde durch Sanger-Sequenzierung bestätigt. Der Junge trug die Mutation in beiden Kopien des Gens, während die Eltern jeweils eine Kopie hatten. Die Mutation war in öffentlichen Datenbanken nicht verzeichnet und wurde als potenziell krankheitsverursachend eingestuft. Sie liegt in einem Bereich des Gens, der für das korrekte Schneiden (Splicing) der RNA wichtig ist.
Funktionsprüfung der Mutation
Um die Auswirkungen der Mutation zu verstehen, führten die Forscher ein Experiment durch. Sie konstruierten eine künstliche Version des Gens mit und ohne die Mutation und testeten, wie die RNA geschnitten wurde. Im Normalfall entstanden zwei Varianten der RNA: eine mit und eine ohne Exon 20. Bei der mutierten Version wurde Exon 20 jedoch komplett ausgelassen. Dies führt zu einem verkürzten Protein, das nicht mehr richtig funktioniert. Das Protein fehlt in wichtigen Bereichen, die für die Umwandlung von Schall in Nervensignale notwendig sind.
Bedeutung der Mutation und ihre Klassifizierung
Die Mutation c.2002A>G wurde als „wahrscheinlich krankheitsverursachend“ eingestuft. Dies basierte auf mehreren Kriterien:
- Die Mutation kommt in der Allgemeinbevölkerung nicht vor.
- Der Junge trug die Mutation in beiden Kopien, die Eltern jeweils in einer.
- Das Experiment zeigte, dass die Mutation das Schneiden der RNA stört.
- Die Mutation liegt nahe einer bereits bekannten krankheitsverursachenden Mutation.
Diese Entdeckung ist die 19. TMC1-Mutation, die in chinesischen NSHL-Patienten gefunden wurde. Weltweit sind bisher 120 TMC1-Mutationen bekannt. Die meisten führen zu angeborenem, schwerem Hörverlust, wie bei dem Jungen in dieser Studie. Im Gegensatz dazu verursachen Mutationen, die dominant vererbt werden, oft einen fortschreitenden Hörverlust, der später im Leben beginnt.
Mechanismus und weitere Überlegungen
Das TMC1-Gen kodiert ein Protein, das für die Funktion der Haarzellen im Innenohr entscheidend ist. Die Mutation c.2002A>G führt dazu, dass ein Teil des Proteins fehlt. Dadurch kann das Protein seine Aufgabe nicht mehr erfüllen. Dies erklärt, warum der Junge keinen Schall wahrnehmen kann.
Interessanterweise gibt es Unterschiede im Krankheitsverlauf bei verschiedenen TMC1-Mutationen. In einer niederländischen Familie führte eine ähnliche Mutation zu einem fortschreitenden Hörverlust, der erst später im Leben begann. Solche Unterschiede könnten darauf zurückzuführen sein, dass das mutierte Protein noch eine Restfunktion hat oder dass andere Gene eine Rolle spielen.
Fazit
Die Studie identifiziert c.2002A>G im TMC1-Gen als neue krankheitsverursachende Mutation, die zu angeborenem Hörverlust führt. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von TMC1 in der Erforschung von Hörverlust und zeigen, wie wichtig es ist, das Schneiden der RNA bei der Diagnose zu berücksichtigen. Die Entdeckung neuer Mutationen hilft, die genetische Beratung zu verbessern und gezielte Therapien zu entwickeln.
DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001966
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