Warum entwickeln manche Menschen eine allergische Bronchopulmonale Aspergillose? Die Rolle einer genetischen Mutation
Haben Sie schon einmal von einer allergischen Bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) gehört? Diese seltene, aber schwerwiegende Erkrankung betrifft vor allem Menschen mit Asthma oder Mukoviszidose. Sie wird durch eine Überreaktion des Immunsystems auf den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus verursacht. Typische Symptome sind hohe Werte des Antikörpers Immunglobulin E (IgE), eine erhöhte Anzahl von eosinophilen Zellen im Blut und eine Entzündung, die durch sogenannte T-Helfer-2-Zellen (TH2) ausgelöst wird. Doch warum erkranken manche Menschen an ABPA, während andere nicht betroffen sind? Eine neue Studie zeigt, dass eine bestimmte genetische Mutation, nämlich die Veränderung im CARD9-Gen, eine Schlüsselrolle spielt.
Die genetische Verbindung: CARD9 p.S12N und ABPA
Um den Zusammenhang zwischen Genetik und ABPA zu untersuchen, führten Forscher eine Studie mit 61 ABPA-Patienten, 108 Asthma-Patienten und 156 gesunden Personen durch. Dabei konzentrierten sie sich auf eine spezifische Veränderung im CARD9-Gen, die als p.S12N-Mutation (wissenschaftlich rs4077515 genannt) bekannt ist.
Die Ergebnisse waren eindeutig: Bei ABPA-Patienten trat die Mutation deutlich häufiger auf. 55,7 % der ABPA-Patienten trugen die sogenannte heterozygote GA-Variante (eine normale und eine mutierte Version des Gens), und 9,8 % hatten die homozygote AA-Variante (zwei mutierte Versionen). Im Vergleich dazu war die GA-Variante bei gesunden Personen und Asthma-Patienten seltener (36,1 % bei gesunden Nicht-Allergikern, 32,4 % bei gesunden Allergikern, 34,9 % bei Asthma-Patienten mit Aspergillus-Sensibilisierung und 33,8 % bei Asthma-Patienten ohne Sensibilisierung).
Die statistische Analyse bestätigte, dass sowohl die heterozygote (GA) als auch die homozygote (AA) Variante das Risiko für ABPA erhöhen. Die Wahrscheinlichkeit, an ABPA zu erkranken, war bei Trägern der GA-Variante 2,69-mal höher und bei Trägern der AA-Variante sogar 4,17-mal höher als bei gesunden Nicht-Allergikern.
Zusätzlich zeigten ABPA-Patienten deutlich höhere Werte von Gesamt-IgE (durchschnittlich 2.435 IU/mL), eosinophilen Zellen (durchschnittlich 1,06 × 10⁹ Zellen/L) und Aspergillus-spezifischem IgE (durchschnittlich 1,09 kUA/L) im Vergleich zu Asthma-Patienten oder gesunden Personen.
Ungleichgewicht in der Genexpression: Warum die Mutation so wichtig ist
Ein weiterer spannender Befund war das sogenannte Allelic Expression Imbalance (AEI), also ein Ungleichgewicht in der Expression der beiden Genvarianten. Bei ABPA-Patienten mit der heterozygoten GA-Variante wurde die mutierte A-Variante deutlich häufiger abgelesen als die normale G-Variante. In Blutproben von ABPA-Patienten machte die mutierte Variante 75–90 % der gesamten CARD9-mRNA aus, während bei gesunden Personen beide Varianten zu etwa gleichen Teilen (je 50 %) exprimiert wurden.
Interessanterweise verstärkte die Stimulation mit Aspergillus fumigatus dieses Ungleichgewicht noch weiter. Bei gesunden Trägern der GA-Variante stieg die Expression der mutierten Variante von 60 % auf 80 % an, sobald die Zellen dem Pilz ausgesetzt wurden. Dies deutet darauf hin, dass der Pilz die Expression der mutierten Variante fördert und damit die normale Immunregulation stört.
Wie die Mutation die TH2-Antwort verstärkt
Die Forscher untersuchten auch, wie die CARD9 S12N-Mutation die Immunantwort beeinflusst. Dabei stellten sie fest, dass die Mutation die Stabilität der mRNA (die „Blaupause“ für die Proteinproduktion) verändert und die Produktion bestimmter Botenstoffe, sogenannter Zytokine, erhöht.
In Blutproben von ABPA-Patienten mit der GA- oder AA-Variante war die CARD9-Expression deutlich höher als bei Personen mit der normalen GG-Variante. Zudem wurde die mRNA der normalen Variante schneller abgebaut, während die mutierte mRNA stabil blieb.
Ein ähnliches Muster zeigte sich in Experimenten mit Knochenmarkszellen von Mäusen, die die Card9 S12N-Mutation trugen. Bei diesen Zellen wurde die mutierte mRNA nach Stimulation mit Aspergillus fumigatus langsamer abgebaut als die normale mRNA.
Darüber hinaus produzierten bestimmte Immunzellen (CD11b⁺CD14⁺ Monozyten) von ABPA-Patienten mit der GA-Variante deutlich mehr Interleukin-5 (IL-5), einen Botenstoff, der die TH2-Antwort fördert. Auch in den Knochenmarkszellen der Mäuse mit der Mutation wurden höhere Mengen an IL-5 und IL-4 (ein weiterer TH2-Botenstoff) gemessen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Mutation die TH2-Antwort verstärkt und damit die Entzündung bei ABPA antreibt.
Bestätigung im Tiermodell
Um die Rolle der Card9 S12N-Mutation weiter zu untersuchen, führten die Forscher Experimente mit Mäusen durch. In einem chronischen Asthma-Modell (wiederholte niedrige Dosen von Aspergillus fumigatus) zeigten Mäuse mit der heterozygoten Mutation höhere Werte von eosinophilen Zellen in der Lunge, höhere IgE-Spiegel im Blut und mehr IL-5 in der Lunge als Mäuse ohne Mutation.
Auch bei einer einmaligen hohen Dosis des Pilzes reagierten die Mäuse mit der Mutation stärker: Sie produzierten 3,5-mal mehr IL-5 in der Lunge und hatten 2,8-mal mehr TH2-Zellen als die Kontrollgruppe. Interessanterweise blieb die Anzahl der neutrophilen Zellen (eine andere Art von Immunzellen) unverändert, was darauf hindeutet, dass die Mutation spezifisch die TH2-Antwort beeinflusst.
Was bedeutet das für die Behandlung?
Diese Studie zeigt, dass die CARD9 S12N-Mutation ein wichtiger genetischer Risikofaktor für ABPA ist, insbesondere bei heterozygoten Trägern. Das Ungleichgewicht in der Genexpression und die erhöhte Stabilität der mutierten mRNA führen zu einer übermäßigen TH2-Antwort, die die typischen Symptome von ABPA wie hohe IgE-Werte und Eosinophilie erklärt.
Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für neue Therapien bilden, die gezielt auf CARD9 oder seine nachgeschalteten Signalwege (z. B. den nicht-kanonischen NF-κB-Signalweg) abzielen. Solche Therapien könnten dazu beitragen, die TH2-vermittelte Entzündung bei genetisch prädisponierten Personen zu reduzieren.
Fazit
Die heterozygote CARD9 S12N-Mutation fördert die Entwicklung von ABPA, indem sie die Expression der mutierten Genvariante verstärkt und den Abbau der normalen mRNA beeinträchtigt. Dies führt zu einer übermäßigen Produktion von IL-5 und einer verstärkten TH2-Entzündung. Diese Studie verbindet genetische Anfälligkeit mit Immunstörungen und eröffnet neue Möglichkeiten für die Diagnose und gezielte Behandlung von ABPA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002786
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