Polygene Scores: Ein Anker für den gesamten Lebensverlauf?
Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2001 und die nahezu vollständige Sequenzierung im Jahr 2004 waren Meilensteine in der Genetik. Ein großes Versprechen dieser Errungenschaft war es, die genetischen Ursachen von Krankheiten zu verstehen und damit bessere Diagnosen und Therapien zu entwickeln. In den letzten zwei Jahrzehnten haben sogenannte GWAS-Studien (Genomweite Assoziationsstudien) über 420.000 genetische Marker identifiziert, die mit verschiedenen Merkmalen und Krankheiten verbunden sind. Diese Studien zeigen, dass viele kleine genetische Einflüsse zusammen eine große Rolle spielen können. Diese Gesamtwirkung wird durch Polygene Scores (PGS) oder auch Polygenic Risk Scores (PRS) gemessen. PGS sind ein mächtiges Werkzeug, um das genetische Risiko eines Menschen für bestimmte Krankheiten oder Eigenschaften vorherzusagen.
PGS werden durch die Kombination der Effekte vieler genetischer Marker in einem einzigen Wert berechnet. Es gibt verschiedene Methoden, um PGS zu erstellen, aber sie alle folgen ähnlichen Prinzipien. Laut dem PGS-Katalog (www.PGSCatalog.org) wurden bisher über 2.600 PGS entwickelt. Diese Scores können helfen, Risiken für Krankheiten über den gesamten Lebensverlauf hinweg vorherzusagen. Besonders bei chronischen Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Atemwegserkrankungen und psychischen Störungen haben PGS vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Ein Beispiel ist die Anwendung von PGS bei Krebs. Forscher haben PRS-19 für Lungenkrebs und PRS-112 für Magenkrebs entwickelt. Diese Scores basieren auf großen GWAS-Studien in der chinesischen Bevölkerung. In unabhängigen Studien wurden diese PGS erfolgreich eingesetzt, um Menschen mit hohem Risiko zu identifizieren. Solche Methoden sind wichtig, um gezielte Vorsorgeuntersuchungen oder Lebensstiländerungen zu empfehlen. Aktuelle klinische Studien untersuchen den Nutzen von PGS bei der Risikostratifizierung für Brust- und Darmkrebs. Neben der Risikovorhersage könnten PGS auch bei der Prognose, der Therapieauswahl und der Identifizierung von Medikamentenzielen helfen. Eine Studie zeigte zum Beispiel, dass ein PGS mit 27 genetischen Varianten das Risiko für Herzinfarkte vorhersagen kann. Außerdem zeigte sich, dass Statine bei Menschen mit hohem genetischen Risiko besonders wirksam sind.
PGS sind nicht nur für Erwachsene relevant. Auch frühkindliche Merkmale wie das Geburtsgewicht wurden mit vielen genetischen Varianten in Verbindung gebracht. Dabei ist es schwierig, die direkten genetischen Effekte des Kindes von den indirekten Effekten der Mutter zu unterscheiden. Familienbasierte GWAS-Studien bieten hier eine Lösung. Forscher analysierten das Geburtsgewicht in Eltern-Kind-Trios und fanden heraus, dass das mütterliche Genom das Geburtsgewicht über Blutzucker-Erhöhende Gene beeinflusst, während Blutdruck-Erhöhende Gene das Geburtsgewicht eher über das fetale Genom reduzieren. Diese Methode hilft, die Herkunft von Genen genau zu bestimmen und zeigt, wie Eltern die Gesundheit ihrer Kinder prägen.
In den letzten Jahren wurden PGS auch bei der künstlichen Befruchtung (IVF) eingesetzt. Anders als bei der Präimplantationsdiagnostik (PGD), die schwere Erbkrankheiten verhindern soll, geht es bei der Embryoauswahl nach polygenen Scores (ESPS) um die Vorhersage von häufigen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes oder Prostatakrebs. Auch nicht-klinische Merkmale wie Intelligenz oder Einkommen könnten so beeinflusst werden. Doch ESPS ist umstritten. Erstens ist der erwartete Nutzen in einer Familie oft geringer als in der Allgemeinbevölkerung. Zweitens könnte es unbeabsichtigte Folgen geben, wie die Auswahl von unerwünschten Eigenschaften. Daher ist ESPS noch nicht für die klinische Anwendung bereit. In Zukunft könnte ESPS jedoch für bestimmte Krankheiten eingesetzt werden, bei denen seltene Gene mit starken Effekten eine Rolle spielen. Dabei müssen jedoch ethische und rechtliche Fragen geklärt werden, um negative Auswirkungen auf die Gesellschaft zu vermeiden.
Trotz der Fortschritte steckt die Anwendung von PGS noch in den Kinderschuhen. Zukünftige Studien müssen die klinische Nutzbarkeit von PGS verbessern. Erstens könnten seltene und schwächere genetische Varianten eine wichtige Rolle spielen, die bisher noch nicht entdeckt wurden. GWAS-Studien mit vollständiger Genomsequenzierung könnten helfen, diese Varianten zu finden. Zum Beispiel identifizierten Forscher hunderte seltener Gene, die das Krebsrisiko erhöhen. Diese Erkenntnisse werden die Vorhersagekraft von PGS verbessern, allerdings sind sehr große Studien nötig, um weitere Varianten zu entdecken.
Zweitens wurden die meisten GWAS-Studien in europäischen Bevölkerungen durchgeführt, was die Vorhersagekraft von PGS in anderen Bevölkerungsgruppen verringert. Um diese Lücke zu schließen, müssen zukünftige Studien GWAS in allen wichtigen Bevölkerungsgruppen durchführen und die Nutzbarkeit von PGS in verschiedenen Populationen systematisch überprüfen. Drittens müssen PGS in klinischen oder öffentlichen Gesundheitskontexten bewertet werden. Dazu gehören Studien, die auch nicht-genetische Faktoren berücksichtigen, randomisierte Studien mit klinisch relevanten Ergebnissen sowie gesundheitsökonomische Bewertungen. Viertens können familienbasierte GWAS-Studien, die die Genotypen der Eltern als Kontrolle verwenden, unverzerrte Schätzungen der direkten genetischen Effekte liefern. Die Kombination von standardmäßigen GWAS und familienbasierten Analysen könnte entscheidend sein, um die Beziehungen zwischen frühen Lebensmerkmalen und dem Risiko für spätere Krankheiten zu untersuchen.
Zusammenfassend sind Polygene Scores ein bahnbrechendes Werkzeug in der Genetik und der klinischen Praxis. Durch die Zusammenfassung der Effekte vieler genetischer Marker bieten PGS eine quantitative Messung des genetischen Risikos eines Menschen für verschiedene Merkmale und Krankheiten. Ihre Anwendungen reichen von der Risikovorhersage über die Prognose bis hin zur Therapieauswahl. Doch es gibt noch Herausforderungen, wie die Identifizierung seltener genetischer Varianten, die Notwendigkeit von Studien in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und die klinische Validierung. Mit fortschreitender Forschung könnten PGS die personalisierte Medizin revolutionieren und Einblicke in die genetischen Grundlagen von Krankheiten und Merkmalen über den gesamten Lebensverlauf hinweg bieten.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002648