Leigh-Syndrom bei chinesischen Patienten: Was macht diese Erkrankung so besonders?
Das Leigh-Syndrom (LS) ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch charakteristische Schädigungen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Diese Schädigungen treten oft symmetrisch in bestimmten Regionen wie dem Hirnstamm und den Basalganglien auf. Doch warum zeigen chinesische Patienten mit dieser Erkrankung oft andere Symptome und genetische Merkmale als Patienten aus anderen Teilen der Welt? Diese Frage hat eine aktuelle Studie untersucht, die 13 chinesische Patienten mit LS genauer unter die Lupe genommen hat.
Die Patienten und die Diagnose
Die Studie umfasste 13 Patienten (8 Jungen, 5 Mädchen), bei denen das Leigh-Syndrom durch klinische Symptome, bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) und genetische Tests bestätigt wurde. Die Diagnose wurde nach den Kriterien von Baertling et al. gestellt, die unter anderem Veränderungen im Gehirnstamm oder den Basalganglien im MRT, neurologische Rückentwicklung und erhöhte Laktatwerte im Blut oder der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) fordern. Ein Patient wurde ausgeschlossen, da bei ihm eine biotin-responsive Basalganglien-Erkrankung festgestellt wurde.
Die genetische Landschaft
Bei allen Patienten wurden Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) gefunden, während keine Mutationen in der Kern-DNA (nDNA) nachgewiesen wurden. Die Mutationen betrafen verschiedene Gene:
- MT-ND3: m.10191T>C (3 Patienten) und m.10158T>C (1 Patient)
- MT-ATP6: m.8993T>C (2 Patienten) und m.9176T>C (1 Patient)
- MT-TL1: m.3243A>G (2 Patienten) und m.3271T>C (1 Patient)
- MT-ND5: m.13513G>A (1 Patient)
- MT-ND1: m.3697G>A (1 Patient)
- MT-TV: m.1644G>A (1 Patient)
Interessanterweise zeigten die beiden Patienten mit der m.3243A>G-Mutation in MT-TL1, die normalerweise mit MELAS (Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden) assoziiert ist, keine Schlaganfall-ähnlichen Symptome. Dies unterstreicht die große Variabilität der Symptome bei dieser Erkrankung.
Klinische und bildgebende Befunde
Alle Patienten zeigten Entwicklungsverzögerungen oder Rückschritte, wobei die Symptome im Alter von wenigen Monaten bis zur Jugend auftraten (Median: 2 Jahre). Motorische Probleme wie Muskelschwäche, Koordinationsstörungen und Steifheit waren bei allen Patienten vorhanden. Augenprobleme wie unwillkürliche Augenbewegungen (Nystagmus) und Sehnervenschwund traten bei 84,6% (11/13) der Patienten auf. Bemerkenswert ist, dass keiner der Patienten während der Studie Anfälle hatte, obwohl dies im weiteren Verlauf nicht ausgeschlossen werden kann.
Die MRT-Bilder zeigten bei allen Patienten symmetrische Veränderungen in den Basalganglien, bei 76,9% im Hirnstamm und bei 30,8% im Thalamus. Veränderungen im Kleinhirn (15,4%) und in der weißen Substanz des Gehirns (7,7%) waren seltener. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zeigte bei drei Patienten erhöhte Laktatwerte, was auf eine mitochondriale Funktionsstörung hinweist.
Labor- und Liquor-Befunde
Bei 66,7% (6/9) der getesteten Patienten waren die Laktatwerte im Blut erhöht. Im Liquor waren die Laktatwerte bei allen sechs Patienten, die eine Lumbalpunktion erhielten, erhöht (Median: 3,8 mmol/L, Bereich: 2,6–5,4 mmol/L). Die Proteinkonzentration im Liquor war bei vier Patienten erhöht (Median: 0,65 g/L, Bereich: 0,4–1,2 g/L), was eher für das Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) typisch ist, aber hier zur Unterscheidung von anderen Erkrankungen wie der Neuromyelitis optica (NMOSD) hilfreich war.
Herzprobleme
Ein Patient mit der de novo m.13513G>A-Mutation zeigte eine seltene Herzerkrankung, die als linksventrikuläre Noncompaction (LVNC) bezeichnet wird. Bei der Untersuchung wurden Herzrhythmusstörungen festgestellt, aber die Herzfunktion war normal. Es wurden keine speziellen Herztherapien eingeleitet, außer der üblichen Behandlung mit mitochondrialen Cofaktoren wie Coenzym Q10, L-Carnitin, Thiamin und Riboflavin.
Heteroplasmie und genetische Beratung
Die Heteroplasmie-Raten (das Vorhandensein von mutierter und normaler mtDNA in einer Zelle) waren in den Blutproben der Mütter niedriger als bei den Patienten (10–40% vs. 70–95%). Obwohl die Mütter keine Symptome zeigten, konnte aufgrund unvollständiger Familienuntersuchungen keine vollständige genetische Analyse durchgeführt werden. Dies erschwert die genetische Beratung, insbesondere bei der Einschätzung des Wiederholungsrisikos für de novo Mutationen oder Mutationen mit niedriger Heteroplasmie.
Krankheitsverlauf und Sterblichkeit
Drei Patienten verstarben an Atemversagen im Alter von 3 Monaten, 6 Monaten und 6 Jahren. Die Sterblichkeit korrelierte mit einem frühen Krankheitsbeginn (≤1 Jahr), einer Beteiligung des Hirnstamms und einer hohen Heteroplasmie-Rate (>90%). Überlebende Patienten zeigten unter der Behandlung mit Cofaktoren eine relative Stabilität, obwohl Langzeitdaten aufgrund von Nachbeobachtungsverlusten begrenzt waren.
Fehlen von Schlaganfall-ähnlichen Episoden
Trotz der Anwesenheit der MELAS-assoziierten m.3243A>G-Mutation bei zwei Patienten traten keine Schlaganfall-ähnlichen Episoden auf. Dies steht im Gegensatz zu den typischen MELAS-Symptomen, passt aber zu Berichten über die große Variabilität der Symptome bei dieser Mutation.
Grenzen der Studie und zukünftige Forschung
Die Studie hatte einige Einschränkungen, darunter die geringe Anzahl von Patienten, das Fehlen von nDNA-Analysen und das Fehlen von Langzeitdaten. Bei neun Patienten wurden trotz umfangreicher genetischer Tests keine krankheitsverursachenden Mutationen gefunden, was auf noch unbekannte genetische oder epigenetische Faktoren hinweist. Zukünftige Studien sollten sich auf Langzeitbeobachtungen, funktionelle Tests und multi-omische Ansätze konzentrieren, um die Mechanismen hinter den Symptomen besser zu verstehen.
Therapeutische Ansätze
Alle Patienten erhielten mitochondriale Cofaktoren, aber die Behandlung war nicht standardisiert. Diätetische Interventionen wie ketogene oder kohlenhydratarme Diäten wurden nicht untersucht. Das Fehlen gezielter Therapien unterstreicht die Notwendigkeit von genotyp-spezifischen Behandlungsstrategien und klinischen Studien, die neue Therapien wie Redox-modulierende Mittel oder Gentherapien evaluieren.
Fazit
Diese Studie zeigt ein besonderes klinisches und genetisches Profil des Leigh-Syndroms bei chinesischen Patienten, das durch mtDNA-Mutationen in den Genen der Komplexe I und V, häufige Schädigungen der Basalganglien und des Hirnstamms sowie variable systemische Beteiligungen gekennzeichnet ist. Erhöhte Laktatwerte im Liquor erwiesen sich als sensibler diagnostischer Marker, während das Fehlen von Anfällen und Schlaganfall-ähnlichen Episoden im Gegensatz zu globalen Kohorten steht. Diese Erkenntnisse verbessern die Diagnosegenauigkeit, unterstützen die genetische Beratung und betonen den Bedarf an gezielten Therapien in der mitochondrialen Medizin.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000090
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