Kann Östrogenrezeptor Beta (ERβ) die aggressiven Effekte des Androgenrezeptors (AR) bei Triple-negativem Brustkrebs (TNBC) stoppen?
Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine besonders aggressive Form von Brustkrebs, die schwer zu behandeln ist. Im Gegensatz zu anderen Brustkrebsarten fehlen bei TNBC drei wichtige Rezeptoren: der Östrogenrezeptor Alpha (ERα), der Progesteronrezeptor (PR) und der humanepidermale Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Dies macht die Behandlung schwierig, da viele Standardtherapien nicht wirken. In den letzten Jahren hat der Androgenrezeptor (AR) als mögliches Ziel für die Therapie von TNBC Aufmerksamkeit erregt, insbesondere bei einer Untergruppe von TNBC, die als luminaler Androgenrezeptor (LAR) bezeichnet wird. Doch trotz einiger Fortschritte bleiben die klinischen Ergebnisse von Anti-Androgen-Therapien begrenzt. Warum ist das so? Und könnte der Östrogenrezeptor Beta (ERβ) hier eine Schlüsselrolle spielen?
Der Androgenrezeptor (AR) fördert das Tumorwachstum bei TNBC
Die Studie begann mit der Untersuchung der Beziehung zwischen AR-Expression und klinischen Merkmalen bei TNBC. Durch die Analyse von Gewebeproben von 159 TNBC-Patienten stellten die Forscher fest, dass eine hohe AR-Expression mit einer stärkeren Ausbreitung des Krebses in die Lymphknoten und fortgeschrittenen Krebsstadien verbunden war. Dies deutet darauf hin, dass AR eine wichtige Rolle bei der Aggressivität von TNBC spielt.
Um dies weiter zu bestätigen, führten die Forscher Experimente mit TNBC-Zelllinien durch. Sie behandelten AR-positive Zellen mit Dihydrotestosteron (DHT), einem Hormon, das AR aktiviert. Die Ergebnisse zeigten, dass DHT das Wachstum, die Wanderung und die Invasion der Krebszellen förderte. Im Gegensatz dazu hemmte der AR-Hemmer Enzalutamid (Enza) diese Effekte. Diese Beobachtungen wurden auch in Tierversuchen bestätigt, bei denen die Aktivierung von AR das Tumorwachstum beschleunigte.
Östrogenrezeptor Beta (ERβ) hemmt die AR-vermittelte Krebsentwicklung
Die Studie konzentrierte sich dann auf ERβ, einen anderen Hormonrezeptor, der in 20–30% der TNBC-Fälle vorkommt. Die Analyse von Daten aus der TCGA-Datenbank zeigte, dass eine hohe ERβ-Expression mit einem längeren Überleben ohne Rückfall bei LAR-TNBC-Patienten verbunden war. Dies legt nahe, dass ERβ eine schützende Rolle spielen könnte.
Um zu testen, ob ERβ die schädlichen Effekte von AR blockieren kann, erhöhten die Forscher die ERβ-Expression in AR-positiven TNBC-Zellen. Die Ergebnisse waren beeindruckend: ERβ hemmte das Wachstum, die Wanderung und die Invasion der Krebszellen. Darüber hinaus verhinderte ERβ die sogenannte epithelial-mesenchymale Transition (EMT), einen Prozess, bei dem Krebszellen aggressiver werden. Dies wurde durch die erhöhte Expression von E-Cadherin und die verringerte Expression von N-Cadherin belegt.
ERβ stört die AR-vermittelte Genaktivierung
Die Forscher untersuchten weiter, wie ERβ die Funktion von AR beeinflusst. Durch Co-Immunopräzipitation (Co-IP) fanden sie heraus, dass AR und ERβ direkt miteinander interagieren und im Zellkern zusammenwirken. Diese Interaktion wurde auch durch computergestützte Modellierung bestätigt.
Mithilfe von ChIP-Sequenzierung (ChIP-seq) identifizierten die Forscher 130 Gene, deren Aktivierung durch AR durch ERβ gehemmt wurde. Unter diesen Genen befanden sich auch solche, die an der EMT beteiligt sind, wie NECTIN4, TUFT1, DDX5 und CLDN4. Besonders NECTIN4 erwies sich als entscheidend, da seine Expression mit einer schlechteren Prognose bei TNBC-Patienten verbunden war.
ERβ hemmt gezielt die AR-vermittelte Aktivierung von NECTIN4
NECTIN4 ist ein Protein, das die EMT und das Tumorwachstum fördert. Die Forscher fanden heraus, dass AR direkt an die NECTIN4-Genregion bindet und dessen Expression erhöht. Durch die Überexpression von ERβ wurde die Aktivierung von NECTIN4 jedoch stark gehemmt. Dies wurde durch ChIP-PCR und Luciferase-Reporter-Assays bestätigt.
Die Analyse von TNBC-Gewebeproben zeigte, dass eine hohe NECTIN4-Expression mit einer stärkeren Ausbreitung des Krebses in die Lymphknoten verbunden war. Dies unterstreicht die Bedeutung von NECTIN4 als mögliches Ziel für die Therapie von TNBC. Ein Medikament namens Enfortumab Vedotin, das NECTIN4 gezielt angreift, wurde bereits für die Behandlung von fortgeschrittenem Blasenkrebs zugelassen und könnte auch bei TNBC wirksam sein.
NECTIN4 ist der Schlüssel zur Regulation von ERβ bei LAR-TNBC
Um die Rolle von NECTIN4 als zentralen Akteur in der ERβ-AR-Interaktion zu bestätigen, führten die Forscher Rettungsexperimente durch. Dabei wurde NECTIN4 in AR-positiven TNBC-Zellen überexprimiert, was die hemmenden Effekte von ERβ auf das Tumorwachstum und die Metastasierung rückgängig machte. Tierversuche bestätigten, dass eine erhöhte NECTIN4-Expression das Tumorwachstum und die Ausbreitung in die Lunge förderte.
Zusammenfassung
Die Studie zeigt, dass ERβ die schädlichen Effekte von AR bei TNBC blockiert, indem es die Aktivierung von NECTIN4 verhindert. Diese Erkenntnisse könnten den Weg für neue Therapieansätze ebnen, die auf die Kombination von Anti-Androgen-Therapien, ERβ-Aktivierung und NECTIN4-Hemmung abzielen. Die Forschung unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses der komplexen Wechselwirkungen zwischen Hormonrezeptoren bei Brustkrebs und bietet neue Hoffnung für die Behandlung von TNBC.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002930