Kann Laktat die Immunantwort bei Sepsis beeinflussen?

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine übermäßige Entzündungsreaktion und anschließende Immunschwäche gekennzeichnet ist. Trotz Fortschritten in der Intensivmedizin bleibt sie eine große Herausforderung. Ein Merkmal von schwerer Sepsis ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut, der oft mit schlechten Behandlungsergebnissen verbunden ist. Doch was, wenn Laktat nicht nur ein Abfallprodukt des Stoffwechsels ist, sondern auch die Immunantwort beeinflussen kann?

Einleitung

Sepsis ist eine komplexe Erkrankung, bei der das Immunsystem außer Kontrolle gerät. Zuerst kommt es zu einer heftigen Entzündungsreaktion, gefolgt von einer Phase der Immunschwäche. Laktat, das oft als Zeichen für Sauerstoffmangel im Gewebe gilt, könnte dabei eine wichtige Rolle spielen. Diese Studie untersucht, wie Laktat die Polarisation (Ausrichtung) von Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) unter dem Einfluss von Lipopolysaccharid (LPS), einem Entzündungsauslöser, beeinflusst.

Versuchsdesign und Methoden

Zellkultur und Behandlungsgruppen

Die Studie verwendete Makrophagen der Maus (RAW 264.7-Zellen), die in drei Gruppen eingeteilt wurden:

1. Kontrollgruppe 1: Makrophagen ohne Behandlung.
2. LPS-Gruppe: Makrophagen, die mit 100 ng/mL LPS für 24 Stunden stimuliert wurden.
3. LPS + Laktat-Gruppe: Makrophagen, die mit LPS und 10 mmol/L Laktat behandelt wurden.

Für weitere Experimente wurden zwei zusätzliche Gruppen gebildet:

• GPR81(–)-Gruppe: Makrophagen, bei denen das GPR81-Gen (ein Rezeptor, der auf Laktat reagiert) ausgeschaltet wurde.
• Kontrollgruppe 2: Makrophagen, die mit einer unwirksamen siRNA (kleine RNA-Moleküle) behandelt wurden.

Messungen und Analysen

• Zytokin- und Chemokin-Analyse: Die Konzentrationen von TNF-α, IL-6, IL-10, CCL-3, CCL-20, CCL-22 und CCL-24 wurden gemessen.
• Protein-Expression: Die Menge von GPR81 und GAPDH (ein Referenzprotein) wurde bestimmt.
• siRNA-Transfektion: Die Makrophagen wurden zweimal mit siRNA behandelt, um GPR81 effektiv auszuschalten.

Hauptergebnisse

Laktat beeinflusst die Polarisation von Makrophagen

1. Unterdrückung von Entzündungsbotenstoffen:

   • LPS erhöhte die Werte von TNF-α und IL-6 stark. Die Zugabe von Laktat reduzierte diese Werte um 45 % bzw. 38 %.

2. Veränderungen im Chemokin-Profil:

   • LPS erhöhte die M1-assoziierten Chemokine CCL-3 und CCL-20. Laktat senkte diese Werte um 32 % bzw. 28 %.
   • Gleichzeitig erhöhte Laktat die M2-assoziierten Chemokine CCL-22 und CCL-24 um das 1,7- bzw. 2,1-fache.

3. Erhöhung von GPR81:

   • Die Menge an GPR81 stieg in der LPS + Laktat-Gruppe um das 2,5-fache im Vergleich zur LPS-Gruppe.

GPR81 vermittelt die Wirkung von Laktat

1. Auswirkungen von GPR81-Ausschaltung:

   • Ohne GPR81 konnte Laktat die Werte von TNF-α und IL-6 nicht senken. Auch die Wirkung auf CCL-3 und CCL-20 war aufgehoben.
   • Die Erhöhung von CCL-22 und CCL-24 durch Laktat wurde um 41 % bzw. 53 % reduziert.

2. Mechanismen:

   • Laktat hemmte über GPR81 die NF-κB-Signalwege, die für die Entzündungsreaktion wichtig sind.
   • Die Erhöhung von CCL-22 und CCL-24 deutet darauf hin, dass Laktat die M2-Polarisation fördert.

Diskussion

Laktat und die Immunantwort bei Sepsis

Sepsis verläuft in zwei Phasen: einer übermäßigen Entzündung und einer anschließenden Immunschwäche. Diese Studie zeigt, dass Laktat beide Phasen beeinflussen kann. Es unterdrückt die Entzündungsreaktion (M1-Polarisation) und fördert gleichzeitig die M2-Polarisation, die mit Immunschwäche verbunden ist. Die Erhöhung von IL-10, einem entzündungshemmenden Botenstoff, unterstützt diese Beobachtung.

GPR81 als mögliches Therapieziel

GPR81 spielt eine zentrale Rolle bei der Wirkung von Laktat. Frühere Studien zeigten, dass die Aktivierung von GPR81 in Modellen von Leberentzündungen die Schädigung verringert. Bei Sepsis könnte die gezielte Beeinflussung von GPR81 helfen, die Entzündung zu kontrollieren oder die Immunschwäche zu mildern.

Klinische Bedeutung und Grenzen

1. Widersprüche bei Zytokinen:

   • Obwohl Laktat in der Studie TNF-α und IL-6 senkte, sind diese Werte bei Sepsis-Patienten oft erhöht. Dieser Unterschied könnte auf die komplexen Bedingungen im Körper zurückzuführen sein.

2. Herausforderungen bei der Übertragung:

   • Die in der Studie verwendete Laktat-Konzentration (10 mmol/L) ist höher als der normale Blutspiegel (1–2 mmol/L). In bestimmten Geweben, z. B. bei Sauerstoffmangel, könnten jedoch ähnliche Konzentrationen auftreten.

3. M2-Polarisation und Immunschwäche:

   • Die Erhöhung von CCL-22 und CCL-24 könnte die Immunabwehr schwächen und das Risiko für weitere Infektionen erhöhen. Daher ist eine ausgewogene Therapiestrategie wichtig.

Fazit

Diese Studie zeigt, dass Laktat über den Rezeptor GPR81 die Polarisation von Makrophagen beeinflusst. Es unterdrückt Entzündungsbotenstoffe und fördert gleichzeitig die M2-Polarisation, die mit Immunschwäche verbunden ist. Diese Erkenntnisse könnten neue Ansätze für die Behandlung von Sepsis bieten, müssen aber in weiteren Studien bestätigt werden.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000955
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