Kann eine vorübergehende CD4-Zellentfernung HIV/AIDS heilen?
HIV/AIDS bleibt eine der größten Herausforderungen für die globale öffentliche Gesundheit. Bis Ende 2019 lebten weltweit etwa 38 Millionen Menschen mit HIV. Trotz Fortschritten in der Behandlung gibt es noch keine Routineheilung für HIV/AIDS. Aktuelle Therapien, wie die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART), kontrollieren zwar die Vermehrung des Virus, können aber das HIV-Reservoir nicht beseitigen. Dieses Reservoir besteht aus ruhenden CD4+ Zellen, die in der Lage sind, HIV zu reproduzieren. Es bildet sich bereits innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Erstinfektion und verbleibt in langlebigen Gedächtniszellen, was es resistent gegen cART macht und zu einem erneuten Ausbruch des Virus führt, sobald die Behandlung unterbrochen wird.
Der einzige bekannte Fall einer HIV-Heilung ist der „Berliner Patient“. Er erhielt eine Knochenmarktransplantation von einem Spender mit einer CCR5-tropischen HIV-resistenten homozygoten CCR5 Δ32-Mutation. Diese Behandlung, kombiniert mit Anti-T-Zell-Antikörpern und Cyclophosphamid, eliminierte alle T-Zellen, einschließlich des HIV-Reservoirs. Ein ähnlicher Fall, der „Londoner Patient“, zeigte ebenfalls keinen erneuten Ausbruch des Virus nach dem Absetzen der cART. Allerdings ist eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation für die meisten HIV-Patienten keine praktikable Option, insbesondere angesichts der Wirksamkeit der aktuellen cART.
Der Erfolg des Berliner Patienten hat den wissenschaftlichen Fokus auf die CCR5 Δ32-Mutation gelenkt. Forscher haben es geschafft, das normale CCR5-Gen in Lymphozyten mithilfe der CRISPR-Cas9-Gentechnologie in die homozygote CCR5 Δ32-Mutation umzuwandeln. Dies liefert autologe Zellen mit der CCR5 Δ32-Mutation. Allerdings werden dadurch die normalen CCR5+ CD4+ Zellen nicht beseitigt, die weiterhin die Vermehrung von HIV unterstützen und somit keine Heilung ermöglichen. Die Behandlung vor der Transplantation beim Berliner Patienten, die Anti-T-Zell-Antikörper und Cyclophosphamid beinhaltete, spielte eine entscheidende Rolle bei der Beseitigung des HIV-Reservoirs.
Diese Beobachtung führte zur Hypothese der „vorübergehenden CD4-Zellentfernungstherapie (TCDT)“ als mögliche Methode zur Beseitigung des HIV-Reservoirs. Die vorgeschlagene TCDT umfasst mehrere Schritte: Zuerst werden HIV/AIDS-Patienten mit cART behandelt, bis ihre Viruslast im Blut nicht mehr nachweisbar ist. Die Patienten werden in gutem Gesundheitszustand gehalten, und bei Bedarf werden Antibiotika verabreicht. Zweitens erhalten die Patienten einen spezifischen Anti-CD4-Antikörper, der alle CD4+ Zellen entfernt, einschließlich T-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen, unabhängig von ihrem HIV-Status. Dieser Schritt zielt darauf ab, das HIV-Reservoir zu beseitigen, wobei die Behandlung fortgesetzt wird, bis die CD4+ Zellen im Blut nahezu verschwunden sind. Während dieser Zeit wird die cART beibehalten. Drittens wird die TCDT gestoppt, und die Patienten werden mehrere Wochen lang überwacht, bis sich die CD4+ Zellen wieder normalisiert haben, wobei die cART fortgesetzt wird. Schließlich wird die cART abgesetzt, und die Patienten werden auf einen erneuten Ausbruch des Virus beobachtet.
Die TCDT entfernt vorübergehend CD4+ Zellen bei HIV-infizierten Patienten und zielt sowohl auf HIV-infizierte als auch auf nicht infizierte Zellen ab. Die Therapie soll HIV-Reservoire im Blut, in den Lymphknoten, im Gehirn, im Knochenmark und im Darmgewebe beseitigen. Obwohl die TCDT noch nicht an HIV/AIDS-Patienten getestet wurde, zeigte eine Phase-II-Studie mit dem Anti-CD4-Antikörper Zanolimumab bei der Behandlung von T-Zell-Lymphomen, dass dieser sicher und verträglich ist.
Das Hauptrisiko der TCDT ist eine vorübergehende Immunschwäche, die zu opportunistischen Infektionen führen kann. Vorbereitungen wie die Unterbringung der Patienten in sterilen Umgebungen und die Verabreichung von Antibiotika und antiviralen Mitteln können diese Risiken mindern. Die Immunschwäche durch TCDT ist vorübergehend und reversibel. Studien und die cART-Behandlung bei AIDS-Patienten im Spätstadium bestätigen, dass sich CD4+ Zellen nach der Entfernung wieder erholen können, da die Stammzellen, die CD4+ Zellen produzieren, intakt bleiben.
Falls die CD4+ Zellen nach der TCDT nicht vollständig verschwinden, könnte eine signifikante Reduzierung des HIV-Reservoirs dennoch eine Heilung ermöglichen, da das restliche Virus und die infizierten Zellen vom Immunsystem des Patienten beseitigt werden könnten. Obwohl die TCDT möglicherweise nicht alle HIV/AIDS-Patienten heilt, würde selbst eine Erfolgsrate von 30% einen erheblichen Fortschritt darstellen. Bedenken hinsichtlich der Bildung von Autoantikörpern durch Anti-CD4-Antikörper sind unbegründet, da in früheren Studien keine solchen Fälle berichtet wurden.
Das HIV-Protein Nef reduziert die Anzahl der CD4- und MHC-Moleküle, was es CD4- HIV-infizierten Zellen ermöglichen könnte, der TCDT zu entgehen. Allerdings kann cART die Produktion von Nef verhindern, indem es die Vermehrung des Virus hemmt, was es zu einem entscheidenden Bestandteil der TCDT macht. Neu gebildete CD4+ Zellen bleiben anfällig für HIV, und die TCDT ist für AIDS-Patienten im Spätstadium mit bereits niedrigen CD4+ Werten nicht geeignet.
Der Verlust des immunologischen Gedächtnisses in CD4+ T-Zellen nach der TCDT könnte frühere Impfungen unwirksam machen. Patienten können jedoch nach der Erholung erneut geimpft werden, um die Immunantwort zu stimulieren. Der Vorteil der TCDT liegt darin, dass sie ruhende CD4+ T-Zellen und Monozyten/Makrophagen des HIV-Reservoirs in verschiedenen Geweben beseitigen kann. Die Therapie ist vorübergehend, verträglich und reversibel, und eine signifikante Reduzierung der Größe des HIV-Reservoirs könnte zu einer Heilung führen.
Im Jahr 2018 hat die FDA den Anti-CD4-Antikörper Ibalizumab (Trogarzo) für die HIV-Behandlung zugelassen, der die Bindung von HIV an CD4-Rezeptoren verhindert, aber keine CD4+ Zellen entfernt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ibalizumab HIV/AIDS heilen kann. Andere Studien zur Entfernung von CD4+ Zellen konzentrieren sich auf die Beobachtung der Zellfunktion und nicht auf die Beseitigung des HIV-Reservoirs, was sie von der TCDT unterscheidet.
Die COVID-19-Pandemie hat die Bedeutung der Virusbeseitigung zur Verhinderung von Ausbrüchen verdeutlicht. Ebenso kann HIV/AIDS nicht geheilt werden, wenn HIV und HIV-produzierende Zellen weiterhin vorhanden sind. Die TCDT bietet einen theoretischen Weg zur Heilung von HIV/AIDS durch die Beseitigung des latenten Reservoirs. Allerdings bleibt die TCDT eine Hypothese und muss zunächst in Tierversuchen und klinischen Studien getestet werden, bevor sie bei HIV-Patienten angewendet werden kann.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001654