Kann eine langfristige Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern Kindern und Jugendlichen mit chronischer myeloischer Leukämie helfen?
Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine seltene Krebsart bei Kindern und Jugendlichen. Jährlich gibt es etwa 0,6 bis 1,0 Neuerkrankungen pro Million Kinder unter 15 Jahren und 2,2 Fälle pro Million Jugendliche zwischen 15 und 19 Jahren. Das entspricht 2% bis 3% bzw. 9% aller neu diagnostizierten Leukämiefälle in diesen Altersgruppen. Seit der Zulassung von Imatinib (IM) im Jahr 2003 durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) ist dieses Medikament die erste Wahl für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase (CML-CP). Es hat die Stammzelltransplantation (HSCT) weitgehend ersetzt. Doch bei 25% bis 29% der jungen Patienten muss IM aufgrund von Unverträglichkeit oder Resistenz abgesetzt werden. In solchen Fällen kommen neuere Medikamente wie Dasatinib und Nilotinib zum Einsatz, die seit 2017 bzw. 2018 als Erst- und Zweitlinientherapie zugelassen sind. Trotz dieser Fortschritte ist die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungen bei Kindern und Jugendlichen noch nicht ausreichend erforscht. Eine Studie aus Südchina hat die Langzeitergebnisse von 58 jungen Patienten mit CML-CP untersucht, die mit IM und anschließend mit den neueren Medikamenten behandelt wurden.
Wer wurde in die Studie eingeschlossen?
Die Studie umfasste Patienten unter 18 Jahren, bei denen CML-CP diagnostiziert wurde und die das sogenannte Philadelphia-Chromosom (Ph+) aufwiesen. Alle Patienten wurden zunächst mit IM behandelt und bei Bedarf auf die neueren Medikamente umgestellt. Die Diagnose und die Krankheitsphase (chronische Phase [CP], beschleunigte Phase [AP], Blastenkrise [BP]) wurden nach den Kriterien des European Leukemia Net (ELN) festgelegt. Patienten mit sehr hohen weißen Blutkörperchenwerten erhielten vor der IM-Behandlung kurzzeitig Hydroxyurea, um die Zellzahl zu reduzieren. Die Anfangsdosis von IM lag bei 260 bis 300 mg/m² pro Tag, maximal 400 mg täglich. Bei schweren Nebenwirkungen wurde die Dosis reduziert oder das Medikament vorübergehend abgesetzt. Wenn die Symptome anhielten, wurde die Behandlung auf Nilotinib oder Dasatinib umgestellt. Bei unzureichendem Ansprechen wurde zunächst die IM-Dosis erhöht, dann auf die neueren Medikamente gewechselt und schließlich eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen.
Wie wurden die Behandlungserfolge gemessen?
Die Wirksamkeit der Behandlung wurde nach den ELN-Kriterien bewertet. Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) lag vor, wenn die Blutwerte normal waren und eine vergrößerte Leber oder Milz zurückging. Ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bedeutete, dass keine Ph+-Zellen im Knochenmark nachweisbar waren. Eine große molekulare Remission (MMR) wurde definiert als BCR-ABL1IS ≤0,1000%. Eine molekulare Remission 4.0 (MR4.0) lag bei BCR-ABL1IS ≤0,0100% vor, und MR4.5 bei BCR-ABL1IS ≤0,0032%.
Was waren die wichtigsten Ergebnisse?
Nach 3 Monaten IM-Behandlung hatten 91,4% der Patienten ein CHR erreicht. Alle Patienten, die ein CHR erreichten, taten dies innerhalb von 7 Monaten nach Beginn der Behandlung. Der Median der Zeit bis zum CHR betrug 2,5 Monate. Sechs Patienten verloren das CHR nach durchschnittlich 33,3 Monaten und entwickelten eine Blastenkrise.
Von den 51 Patienten, die länger als 12 Monate mit IM behandelt wurden, erreichten 88,2% eine große zytogenetische Remission, und 68,6% eine CCyR. Die kumulative Inzidenz von MMR nach 12 Monaten betrug 41,1%, und die von MR4.0 27,5%. Bei den 47 Patienten, die länger als 18 Monate behandelt wurden, lag die kumulative Inzidenz von MMR bei 66,0%.
Insgesamt erreichten 62,1% der Patienten eine MMR, und 41,4% eine MR4.0. Bei den 16 Patienten, die auf IM nicht ansprachen, erreichten 68,8% nach dem Wechsel zu Dasatinib oder Nilotinib eine MMR. Die 9-Jahres-Überlebensrate (OS) betrug 81,1%, die 9-Jahres-Progressionsfreie Überlebensrate (PFS) 80,5%, und die 9-Jahres-Ereignisfreie Überlebensrate (EFS) 44,4%.
Wie sicher war die Behandlung?
Im Verlauf der IM-Behandlung traten bei 65,5% der Patienten Nebenwirkungen auf. Die meisten waren leicht bis mittelschwer und traten innerhalb der ersten 6 Monate auf. Am häufigsten waren Anämie (62%) und Magen-Darm-Beschwerden (34%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) traten bei 33% der Patienten auf, darunter Neutropenie (22%) und Muskelschmerzen (7%). Es gab keine Todesfälle aufgrund der Behandlung, und IM wurde nicht dauerhaft abgesetzt. Bei 31% der Patienten, die länger als 12 Monate behandelt wurden, wurde ein verzögertes Wachstum beobachtet. Bei den 16 Patienten, die auf die neueren Medikamente umgestellt wurden, trat nur bei einem Patienten eine schwere Nebenwirkung (Pleuraerguss und Ödeme) auf.
Was sind die wichtigsten Schlussfolgerungen?
IM als Erstlinientherapie und die neueren Medikamente als Zweitlinientherapie führten bei chinesischen Kindern und Jugendlichen mit CML-CP zu einer guten frühen Ansprechrate und Verträglichkeit. Allerdings bleibt die mangelnde Therapietreue bei Teenagern ein großes Problem und ein häufiger Grund für das Scheitern der Behandlung. Aufgrund der Seltenheit von CML bei Kindern ist die Stichprobengröße dieser Studie relativ klein, und die Daten zu langfristigen Nebenwirkungen sind begrenzt. Weitere multizentrische Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungen bei jungen Patienten besser zu verstehen.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001656