Kann ein neuer Biomarker das Überleben bei Hautkrebs vorhersagen?
Hautkrebs, insbesondere das kutane Melanom (CM), ist eine der aggressivsten Krebsarten und verantwortlich für die meisten Todesfälle durch Hautkrebs. Die Zahl der Erkrankungen steigt weltweit rasant, und die Prognose ist oft schlecht. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Veränderungen in der RNA, insbesondere eine Modifikation namens N6-Methyladenosin (m6A), eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Krebs spielen könnten. Aber wie genau beeinflussen diese Veränderungen das Überleben und die Immuntherapie bei Hautkrebs?
Was ist m6A und warum ist es wichtig?
m6A ist eine chemische Veränderung der RNA, die deren Stabilität, Verarbeitung und Übersetzung in Proteine beeinflusst. Diese Modifikation wird durch spezielle Proteine reguliert, die man als „Schreiber“ (Writers), „Radierer“ (Erasers) und „Leser“ (Readers) bezeichnet. Wenn diese Proteine nicht richtig funktionieren, kann dies zu Fehlern in der RNA-Verarbeitung führen und so die Entstehung von Krebs begünstigen.
Unterschiede in der m6A-Regulation bei Hautkrebs
In einer Studie wurden die Genexpressiondaten von 471 Hautkrebspatienten aus der TCGA-Datenbank (The Cancer Genome Atlas) und 813 gesunden Hautproben aus der GTEx-Datenbank (Genotype-Tissue Expression) analysiert. Dabei wurde festgestellt, dass alle 21 untersuchten m6A-Regulatoren in Hautkrebsgeweben im Vergleich zu gesunden Geweben deutlich verändert waren. Dazu gehören Schreiber wie METTL3 und METTL14, Radierer wie FTO und ALKBH5 sowie Leser wie YTHDF1-3 und IGF2BP1-3. Diese Veränderungen deuten darauf hin, dass m6A eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Hautkrebs spielt.
Ein neues Modell zur Vorhersage der Prognose
Die Forscher identifizierten drei m6A-Regulatoren, die eng mit dem Überleben von Hautkrebspatienten verbunden sind: RBM15B, METTL16 und WTAP. RBM15B und METTL16 wurden als Risikofaktoren eingestuft, während WTAP als Schutzfaktor fungierte. Basierend auf diesen Ergebnissen entwickelten die Wissenschaftler ein Modell, das das Risiko eines Patienten berechnet:
Risikoscore = (0,4295 × RBM15B-Expression) + (0,3191 × METTL16-Expression) − (0,3317 × WTAP-Expression).
Patienten wurden anhand des mittleren Risikoscores in Hochrisiko- und Niedrigrisikogruppen eingeteilt.
Wie gut funktioniert das Modell?
In der TCGA-Datenbank hatten Hochrisikopatienten ein deutlich kürzeres Gesamtüberleben als Niedrigrisikopatienten. Diese Ergebnisse wurden in einer unabhängigen Patientengruppe aus der GEO-Datenbank (Gene Expression Omnibus) bestätigt. Das Modell erwies sich als unabhängiger Prognosefaktor und war sogar aussagekräftiger als traditionelle klinische Merkmale wie Tumorgröße oder Lymphknotenbefall.
Zusammenhang mit dem Immunsystem
Die Studie untersuchte auch den Zusammenhang zwischen dem m6A-Risikoscore und dem Immunsystem. Hochrisikopatienten zeigten eine geringere Infiltration von Immunzellen wie dendritischen Zellen, T-Zellen und B-Zellen. Gleichzeitig waren bei diesen Patienten bestimmte Immuncheckpoint-Moleküle wie PD-1 und PD-L1 stärker ausgeprägt. Diese Moleküle helfen Tumoren, sich vor dem Immunsystem zu verstecken, was die Behandlung erschwert.
Kann das Modell die Immuntherapie vorhersagen?
Um die klinische Anwendbarkeit zu testen, wurde das Modell bei Patienten angewendet, die mit Anti-PD-1-Therapie behandelt wurden. In einer Gruppe (GSE78220) sprachen 69 % der Niedrigrisikopatienten auf die Therapie an, während es bei den Hochrisikopatienten nur 12 % waren. In einer zweiten Gruppe (GSE100797) waren es 67 % gegenüber 25 %. Das Modell war somit besser in der Lage, das Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen als der bisherige Biomarker PD-L1.
Was bedeuten diese Ergebnisse?
- WTAP: Dieses Protein ist Teil des m6A-Methyltransferase-Komplexes und hilft bei der Anlagerung von METTL3/METTL14 an die RNA. Obwohl es in einigen Krebsarten wie der akuten myeloischen Leukämie eine Rolle bei der Tumorentstehung spielt, scheint es bei Hautkrebs eher schützend zu wirken.
- RBM15B: Dieser Regulator steuert die m6A-Modifikation an bestimmten RNA-Molekülen. Seine Identifizierung als Risikofaktor deckt sich mit früheren Erkenntnissen aus anderen Krebsarten, wo es mit einer schlechteren Prognose verbunden ist.
- METTL16: Neben seiner Rolle bei der Methylierung von MAT2A-mRNA und U6-snRNA scheint METTL16 auch bei Hautkrebs eine onkogene Funktion zu haben.
Was kommt als Nächstes?
Diese Studie ist die erste, die ein m6A-basiertes Modell zur Prognose bei Hautkrebs entwickelt. Es könnte zukünftig helfen, Patienten zu identifizieren, die von einer Immuntherapie profitieren könnten. Weitere Forschungen sind jedoch notwendig, um die genauen Mechanismen von RBM15B und METTL16 bei der Entstehung von Hautkrebs zu verstehen und die Ergebnisse in größeren Studien zu bestätigen.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002599