Kann der Hippo (YAP)–Autophagie-Achse vor Leberverletzungen schützen?
Leberverletzungen durch Ischämie und Reperfusion (HIRI) sind eine häufige Komplikation bei Lebertransplantationen, schweren Blutungen, Lebertraumen und Teilentfernungen der Leber. Trotz Fortschritten in der Leberchirurgie bleibt HIRI eine bedeutende Ursache für Leberfunktionsstörungen und Todesfälle. Die Verletzung tritt in zwei Phasen auf: die Ischämie (Sauerstoffmangel) und die Reperfusion (Wiederherstellung des Blutflusses). Besonders die Reperfusionsphase ist schädlich, da der plötzliche Blutfluss zu oxidativem Stress, Entzündungen und Zelltod führt. Bislang gibt es keine wirksame medikamentöse Behandlung für HIRI, was die Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen und potenziellen Therapieansätze dringend macht.
Was ist Autophagie und warum ist sie wichtig?
Autophagie ist ein Prozess, bei dem Zellen beschädigte Bestandteile wie Organellen und Proteine abbauen und recyceln. Dieser Prozess hilft den Zellen, unter Stressbedingungen wie Nährstoffmangel, Sauerstoffmangel und oxidativem Stress zu überleben. Obwohl Autophagie allgemein als Schutzmechanismus gilt, ist ihre Rolle bei HIRI umstritten. Einige Studien deuten darauf hin, dass sie das Überleben der Zellen fördert, während andere vermuten, dass sie den Zelltod verstärken kann.
Die Rolle des Hippo-Signalwegs und YAP
Der Hippo-Signalweg, insbesondere sein Effektorprotein YAP (Yes-associated protein), spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, wie der Regulierung der Organ-Größe, der Geweberegeneration und der Krebsentstehung. YAP wurde auch in anderen Organen wie Herz, Gehirn und Niere als Schutzfaktor bei Ischämie-Reperfusions-Verletzungen (I/R) identifiziert. Doch wie YAP speziell bei HIRI wirkt und wie es mit der Autophagie interagiert, war bisher unklar.
YAP und Autophagie bei HIRI
In dieser Studie untersuchten Forscher die Rolle von YAP bei HIRI und seine Beziehung zur Autophagie. Sie analysierten Lebergewebe von 100 Lebertransplantationspatienten und 20 normalen Lebergeweben von Hämangiom-Rändern. Die Ergebnisse zeigten, dass nach der Reperfusion die Autophagie, gemessen am Marker LC3, deutlich erhöht war. Gleichzeitig war auch die YAP-Expression in diesen Geweben erhöht, was auf eine positive Korrelation zwischen YAP und Autophagie hinweist.
Weitere Experimente in Zellkulturen und Mausmodellen bestätigten diese Beobachtung. YAP-Überexpression verstärkte die Autophagie, während YAP-Knockdown sie verringerte. Dies deutet darauf hin, dass YAP die Autophagie aktiviert und so möglicherweise vor HIRI schützt.
YAP schützt durch Autophagie
Um die schützende Rolle von YAP genauer zu untersuchen, verwendeten die Forscher Mausmodelle mit YAP-Knockdown und YAP-Überexpression. YAP-Knockdown verschlimmerte die Leberverletzung, was sich in erhöhten Leberenzymwerten (ALT und AST) und Entzündungsmarkern (IL-6 und TNF-alpha) zeigte. Im Gegensatz dazu milderte YAP-Überexpression die Verletzung, aber dieser Effekt wurde aufgehoben, wenn die Autophagie gehemmt wurde. Dies zeigt, dass YAP durch die Aktivierung der Autophagie vor HIRI schützt.
YAP reduziert Zelltod und oxidativen Stress
Zelltod, insbesondere Apoptose, ist ein zentraler Mechanismus bei HIRI. Die Studie fand heraus, dass YAP-Knockdown die Expression von pro-apoptotischen Proteinen (Bax und cleaved-Caspase-3) erhöhte und die Expression des anti-apoptotischen Proteins BCL-2 verringerte. YAP-Überexpression reduzierte dagegen den Zelltod, aber dieser Effekt wurde durch die Hemmung der Autophagie rückgängig gemacht.
Oxidativer Stress, insbesondere die Anhäufung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), trägt erheblich zu HIRI bei. YAP-Knockdown erhöhte die ROS-Werte in Lebergeweben, während YAP-Überexpression sie reduzierte. Die Hemmung der Autophagie in YAP-überexprimierenden Modellen erhöhte die ROS-Werte wieder, was darauf hindeutet, dass YAP durch die Autophagie oxidativen Stress reduziert und die Mitochondrien stabilisiert.
YAP aktiviert Autophagie über JNK
Die Forscher untersuchten auch die Signalwege, die an der YAP-vermittelten Autophagie beteiligt sind. Unter den untersuchten Wegen (Akt, Erk, p38 und JNK) war nur die JNK-Phosphorylierung in YAP-Knockdown-Modellen deutlich reduziert. Weitere Experimente zeigten, dass YAP mit dem Transkriptionsfaktor TEAD interagiert, um die JNK-Aktivierung zu regulieren. Die Hemmung dieser Interaktion unterdrückte die JNK-Phosphorylierung und die Autophagie-Aktivierung.
In Zellkulturen reduzierte die JNK-Hemmung die Autophagie in YAP-überexprimierenden Zellen unter H/R-Stress. In Mausmodellen hob die JNK-Hemmung die schützenden Effekte von YAP-Überexpression bei HIRI auf, was sich in erhöhten ROS-Werten, Zelltod und Leberverletzungsmarkern zeigte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass JNK-Signalgebung entscheidend für die YAP-vermittelte Autophagie und den Schutz vor HIRI ist.
Klinische Bedeutung der YAP-JNK-Autophagie-Achse
Die klinische Relevanz der YAP-JNK-Autophagie-Achse wurde durch die Analyse von Lebergeweben von Transplantationspatienten bestätigt. Die JNK-Phosphorylierung zeigte einen ähnlichen Trend wie YAP und Autophagie, wobei Lebergewebe mit hoher YAP-Expression auch höhere JNK-Phosphorylierung und Autophagie aufwiesen. Immunfluoreszenzfärbungen zeigten, dass die meisten LC3-positiven Zellen mit hoher YAP-Expression auch phosphoryliertes JNK exprimierten, was die Rolle von JNK in der YAP-vermittelten Autophagie weiter unterstützt.
Fazit
Diese Studie zeigt, dass YAP eine entscheidende Rolle beim Schutz vor HIRI spielt, indem es die Autophagie über JNK-Signalgebung aktiviert. YAP-vermittelte Autophagie reduziert oxidativen Stress, stabilisiert Mitochondrien und hemmt den Zelltod, wodurch Leberverletzungen gemildert werden. Die Ergebnisse unterstreichen die Hippo (YAP)–JNK–Autophagie-Achse als potenzielles therapeutisches Ziel zur Vorbeugung und Behandlung von HIRI. Die gezielte Beeinflussung dieses Signalwegs könnte eine neue Strategie zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit Lebertransplantationen und anderen Leberoperationen bieten.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002727