Intraoperative Molekulare Diagnostik des Wächterlymphknotens und Vorhersage von Metastasen in Nicht-Wächterlymphknoten bei Brustkrebspatienten
Müssen Brustkrebspatientinnen wirklich eine zweite Operation über sich ergehen lassen, wenn der Wächterlymphknoten befallen ist? Die intraoperative Diagnostik des Wächterlymphknotens (SLN) ist entscheidend, um unnötige Eingriffe zu vermeiden. Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) ist ein Standardverfahren bei Brustkrebspatientinnen ohne Lymphknotenbefall. Eine genaue und schnelle Diagnose während der Operation kann die Notwendigkeit einer weiteren Operation, der sogenannten axillären Lymphknotendissektion (ALND), überflüssig machen. Dies spart nicht nur Zeit und Kosten, sondern verringert auch das Risiko von Komplikationen.
Eine vielversprechende Methode ist der One-Step Nucleic Acid Amplification (OSNA)-Test. Dieser Test wurde von Sysmex in Kobe, Japan, entwickelt. Er kombiniert die Homogenisierung von Lymphknotengewebe mit einer speziellen Technik zur Vermehrung von Boten-RNA (mRNA) des Proteins Cytokeratin-19 (CK-19). Der OSNA-Test kann Metastasen, die größer als 0,2 mm sind, während der Operation zuverlässig erkennen.
Zwei große Studien haben die Wirksamkeit des OSNA-Tests bestätigt. Die erste Studie, bekannt als „Studie 1“, wurde 2010 in fünf Zentren durchgeführt und umfasste 552 Patientinnen. Die Ergebnisse zeigten eine Genauigkeit von 91,4 % und eine Sensitivität von 83,7 %. Die zweite Studie, „Studie 2“, wurde von Juni 2015 bis Mai 2017 in drei Zentren durchgeführt und umfasste 1090 Patientinnen. Hier betrug die Sensitivität 88,72 %, die Spezifität 91,28 % und die Genauigkeit 90,83 %.
Diese Studien haben die klinische Praxis bei Brustkrebspatientinnen mit SLN-Metastasen erheblich beeinflusst. Die ACOSOG Z0011-Studie zeigte, dass Patientinnen mit kleinen Tumoren (T1-2), die eine brusterhaltende Therapie erhalten, auf eine ALND und axilläre Bestrahlung verzichten können, wenn nur 1-2 Wächterlymphknoten befallen sind. Die AMAROS-Studie empfahl, dass bei SLN-positiven Patientinnen, die eine axilläre Behandlung benötigen, eine Bestrahlung der ALND vorzuziehen ist, da sie eine ähnliche lokale Kontrolle bei geringeren Nebenwirkungen bietet.
Trotzdem entwickeln 20 % bis 60 % der Patientinnen mit positivem SLN keine Metastasen in den Nicht-Wächterlymphknoten (NSLN). Für diese Patientinnen wäre eine ALND eine Übertherapie. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem Vorhersagemodell, das helfen kann, Patientinnen zu identifizieren, die keine ALND benötigen.
In Studie 1 wurden Daten von 103 Patientinnen, die aufgrund von positivem SLN eine ALND erhielten, gesammelt, um ein solches Modell zu erstellen. Dabei wurden Variablen aus traditionellen Vorhersagemodellen wie dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), MD Anderson (MDA), Mayo, Tenon, Cambridge, Stanford, Helsinki und der Gesamttumorlast (TTL, die Summe der CK-19 mRNA-Kopienzahl/mL aller positiven Lymphknoten) verwendet. Eine logistische multivariate Regressionsanalyse wurde durchgeführt, und ein neues Nomogramm-Modell wurde erstellt, das TTL, die klinische Primärtumorgröße und die Anzahl der positiven und negativen SLN berücksichtigt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) der ROC-Analyse des Modells in Studie 1 betrug 0,814.
In Studie 2 wurden Daten von 159 Patientinnen verwendet, um das Nomogramm zu validieren. Die AUC der ROC-Analyse des Modells in Studie 2 betrug 0,842, mit einer Sensitivität von 81,48 % und einer Spezifität von 79,41 %. Ein Vergleich des neuen Modells mit traditionellen Vorhersagemodellen (repräsentiert durch MDA und Tenon) zeigte, dass die AUCs des neuen Nomogramms statistisch überlegen waren.
Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network von 2016 empfehlen eine Bestrahlung der inneren Brustwand bei Patientinnen mit mehr als vier befallenen axillären Lymphknoten (Kategorie 1) und erwägen diese bei Patientinnen mit ein bis drei befallenen Lymphknoten (Kategorie 2A). Daher interessieren sich auch Strahlentherapeuten für Vorhersagemodelle. Da die Behandlung von Patientinnen mit pN1 und ≥pN2 unterschiedlich ist, kann das Vorhersagemodell helfen, das Bestrahlungsziel genauer zu bestimmen.
Um die Vorhersagekraft des Nomogramms bei Patientinnen mit ein bis drei Metastasen und ≥4 Metastasen in den axillären Lymphknoten zu untersuchen, wurden Daten von 262 Patientinnen aus Studie 1 und Studie 2 analysiert. Der Cut-off-Wert des neuen Modells, der zwischen pN1 und ≥pN2 unterscheiden kann, betrug 0,454, und die AUC war 0,861.
Weltweit arbeiten Forscher daran, Modelle zur Vorhersage des Risikos von NSLN-Metastasen zu entwickeln. Traditionelle Modelle wie MSKCC, MDA, Mayo, Tenon, Cambridge, Stanford und Helsinki haben jedoch einige Nachteile. Erstens gibt es keine einheitlichen Standards für die histologische Bewertung von SLN. Zweitens ist es schwierig, die maximale Größe einer dreidimensionalen Metastase in SLN nur durch die konventionelle histologische Bewertung von zweidimensionalen Schnitten zu messen. Drittens können Informationen für die Erstellung traditioneller Modelle nur nach der Operation gewonnen werden, was ihre Anwendung vor oder während der Operation einschränkt.
Im Gegensatz dazu ist das neue Modell, das auf intraoperativer molekularer Diagnostik basiert, objektiv und standardisiert. Informationen über die klinische Primärtumorgröße, TTL und die Anzahl der positiven und negativen SLN können bereits vor und während der Operation gewonnen werden. Dies ermöglicht eine schnelle intraoperative Vorhersage, um die anschließende axilläre Behandlung zeitnah zu steuern. Darüber hinaus kann das neue Modell gleichzeitig das Risiko von Lymphknotenmetastasen bei Brustkrebspatientinnen mit pN1 und ≥pN2 unterscheiden, was in der klinischen Praxis hilfreich ist, um das Bestrahlungsziel genauer zu bestimmen.
Zusammenfassend ist der OSNA-Test eine zuverlässige Methode zur intraoperativen Beurteilung von SLN bei Brustkrebs. Das Nomogramm zur Vorhersage von NSLN-Metastasen, das auf TTL, klinischer Primärtumorgröße und der Anzahl der positiven und negativen SLN basiert, zeigt eine überlegene Leistung im Vergleich zu anderen Vorhersagemodellen. Dieses neue Modell wird helfen, die axilläre Behandlung zu steuern und das Bestrahlungsziel präzise zu bestimmen.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000000609