Immuntherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Fortschritte und Herausforderungen
Wie können wir Lungenkrebs effektiver behandeln? Diese Frage beschäftigt Forscher und Ärzte seit Jahrzehnten. In den letzten zehn Jahren hat sich die Therapie von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) stark verändert. Neue Medikamente, sogenannte Immun-Checkpoint-Hemmer (ICIs), haben die Behandlung revolutioniert. Diese Medikamente zielen auf das Immunsystem ab und helfen dem Körper, Krebszellen besser zu bekämpfen. Doch trotz dieser Fortschritte gibt es noch viele Herausforderungen, wie Resistenzen, Nebenwirkungen und die Suche nach den richtigen Patienten für diese Therapie.
ICIs in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem NSCLC
Eine wichtige Studie, die KEYNOTE-024-Studie, zeigte, dass das Medikament Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und einem hohen PD-L1-Wert (einem Marker auf den Krebszellen) besser wirkt als herkömmliche Chemotherapie. Patienten, die Pembrolizumab erhielten, lebten im Durchschnitt 30 Monate, verglichen mit 14,2 Monaten bei Chemotherapie. Eine spätere Studie, KEYNOTE-042, zeigte, dass Pembrolizumab auch bei Patienten mit einem niedrigeren PD-L1-Wert Vorteile bietet. Allerdings war der Überlebensvorteil hier weniger deutlich.
Kombinationstherapien, bei denen ICIs mit Chemotherapie kombiniert werden, haben sich als vielversprechend erwiesen. In einer Studie mit chinesischen Patienten verbesserte die Kombination von Camrelizumab mit Chemotherapie das Ansprechen auf die Behandlung und verlängerte das Überleben. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie erzielt. Diese Kombinationen zeigen, dass Chemotherapie die Wirkung von ICIs verstärken kann, indem sie das Immunsystem aktiviert.
ICIs bei frühem und lokal fortgeschrittenem NSCLC
Die PACIFIC-Studie hat die Behandlung von lokal fortgeschrittenem NSCLC verändert. Patienten, die nach einer Chemo-Strahlentherapie Durvalumab erhielten, lebten länger und hatten ein geringeres Risiko, dass der Krebs zurückkehrte. Diese Behandlung nutzt die Wirkung der Strahlentherapie, um das Immunsystem zu aktivieren.
Bei frühem NSCLC, der operiert werden kann, wird die Anwendung von ICIs vor der Operation (neoadjuvante Therapie) untersucht. In einer kleinen Studie mit Nivolumab konnte bei den meisten Patienten der Tumor vollständig entfernt werden, und fast die Hälfte zeigte ein starkes Ansprechen auf die Behandlung. Ob dies langfristig das Überleben verbessert, wird in weiteren Studien untersucht.
Biomarker: Mehr als nur PD-L1
PD-L1 ist ein wichtiger Marker, um Patienten für die ICI-Therapie auszuwählen. Doch er hat seine Grenzen. Zum Beispiel kann der PD-L1-Wert im Tumor variieren, und es gibt Unterschiede zwischen verschiedenen Testmethoden. Ein weiterer Marker, die Tumor-Mutationslast (TMB), wurde in der CheckMate-227-Studie untersucht. Patienten mit einer hohen TMB profitierten mehr von der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab. Doch auch hier war der Überlebensvorteil nicht immer abhängig von der TMB.
Zukünftige Strategien könnten mehrere Marker kombinieren, um die Vorhersagegenauigkeit zu verbessern. Auch die Überwachung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) könnte helfen, das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.
Nebenwirkungen der Immuntherapie
ICIs sind meist gut verträglich, aber es können Nebenwirkungen auftreten. Diese werden als immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) bezeichnet und betreffen etwa 22% der Patienten. Schwere Nebenwirkungen sind selten, können aber lebensbedrohlich sein. Die Behandlung umfasst in der Regel Kortikosteroide und andere Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken.
Interessanterweise kann die Einnahme von Kortikosteroiden vor der ICI-Therapie die Wirksamkeit der Behandlung verringern, wenn sie für krebsbedingte Symptome verwendet werden. Bei anderen Erkrankungen wie COPD hat dies jedoch keinen Einfluss.
Hyperprogression und Pseudoprogression: Diagnostische Herausforderungen
In einigen Fällen kann die ICI-Therapie zu einem beschleunigten Tumorwachstum führen, bekannt als Hyperprogression. Dies betrifft etwa 9–20% der Patienten und ist mit einem schlechten Überleben verbunden. Im Gegensatz dazu kann es zu einer Pseudoprogression kommen, bei der der Tumor zunächst größer erscheint, aber später schrumpft. Hier ist eine genaue Diagnose wichtig, um die Behandlung nicht unnötig abzubrechen.
Überwindung von Resistenzen gegen ICIs
Einige Tumoren sprechen von Anfang an nicht auf ICIs an, während andere im Laufe der Zeit resistent werden. Bei „kalten“ Tumoren, die wenig T-Zellen enthalten, können Kombinationstherapien mit Chemotherapie oder Strahlentherapie helfen. Bei Tumoren, die T-Zellen ausschließen, werden neue Medikamente untersucht, die die T-Zellen besser in den Tumor eindringen lassen.
Bei erworbenen Resistenzen, bei denen der Tumor neue Wege findet, dem Immunsystem zu entkommen, könnten Kombinationen mit anderen Checkpoint-Hemmern oder Impfstoffen helfen.
Zukunftsperspektiven
Die Integration von ICIs in die Behandlung von NSCLC hat große Fortschritte gebracht. Doch es gibt noch viel zu tun. Personalisierte Therapien, die auf Biomarkern basieren, und neue Kombinationen könnten helfen, Resistenzen zu überwinden und die Behandlungsergebnisse weiter zu verbessern. Die Forschung in den Bereichen neoadjuvante und adjuvante Therapie sowie neue Immunziele bietet vielversprechende Ansätze, um das Überleben von Patienten mit dieser schweren Krankheit zu verlängern.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001338