Immuntherapie bei Lungenkrebs: Neue Hoffnung für Patienten?
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Trotz Fortschritten in der Behandlung durch Operationen, Chemotherapie, Bestrahlung und zielgerichtete Therapien bleibt die Prognose für viele Patienten schlecht. Immuntherapien, insbesondere sogenannte Immun-Checkpoint-Hemmer, haben die Behandlung revolutioniert. Sie aktivieren das körpereigene Abwehrsystem, um den Krebs zu bekämpfen. Doch warum sprechen nur 15–25% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) auf diese Therapien an? Und welche neuen Ansätze gibt es, um die Behandlung zu verbessern?
Neue Ziele in der Immuntherapie
Die bisherigen Immuntherapien zielen vor allem auf zwei Schlüsselstellen im Immunsystem ab: CTLA-4 und PD-1/PD-L1. Diese Proteine wirken wie „Bremsen“ für die Immunzellen. Durch ihre Blockade wird das Immunsystem aktiviert. Doch viele Tumoren entwickeln Resistenzmechanismen oder schaffen ein Umfeld, das die Immunabwehr unterdrückt. Deshalb suchen Forscher nach neuen Zielen, um die Therapie effektiver zu machen.
Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3)
LAG-3 ist ein Protein, das auf bestimmten Immunzellen wie T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) vorkommt. Es wirkt ähnlich wie PD-1 und hemmt die Aktivität der Immunzellen. Studien zeigen, dass LAG-3 oft zusammen mit PD-1 in Tumoren auftritt und mit einer schlechteren Prognose verbunden ist.
In Laborversuchen konnten Antikörper gegen LAG-3 die Wirkung von PD-1-Hemmern verstärken. Klinische Studien testen derzeit Kombinationen von LAG-3-Hemmern mit PD-1-Inhibitoren bei Lungenkrebs (NCT03625323, NCT03365791).
T-cell Immunoglobulin and Mucin-Domain-Containing Molecule 3 (TIM-3)
TIM-3 ist ein weiteres Protein, das die Immunantwort unterdrückt. Es kommt auf verschiedenen Immunzellen vor und interagiert mit einem Molekül namens Galectin-9. Bei Lungenkrebs ist TIM-3 oft in fortgeschrittenen Stadien erhöht und mit einer schlechten Prognose verbunden.
Die Blockade von TIM-3 könnte die Erschöpfung der T-Zellen verringern und die Wirkung von PD-1-Hemmern verstärken. Erste klinische Studien testen TIM-3-Hemmer in Kombination mit anderen Therapien (NCT03307785, NCT03708328).
B7 Homolog 3 (B7-H3)
B7-H3 ist ein Protein, das auf Tumorzellen vorkommt und die Immunantwort unterdrückt. Es wird bei 70–80% der NSCLC-Patienten gefunden und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Laborstudien zeigen, dass die Blockade von B7-H3 die Wirkung von PD-1-Hemmern und Chemotherapie verbessern kann.
Ein Antikörper namens Enoblituzumab wird derzeit in Kombination mit PD-1- und CTLA-4-Hemmern getestet (NCT02381314, NCT02475213).
V-Domain Immunoglobulin Suppressor of T Cell Activation (VISTA)
VISTA ist ein Protein, das ähnlich wie PD-L1 wirkt und die Immunantwort hemmt. Bei Lungenkrebs ist VISTA oft in Tumorzellen erhöht und mit einer schlechten Prognose verbunden. Nach einer PD-1-Therapie kann VISTA verstärkt auftreten, was auf eine mögliche Resistenz hinweist.
Therapeutische Ansätze gegen VISTA befinden sich noch im präklinischen Stadium.
T-cell Immunoglobulin and ITIM Domain (TIGIT)
TIGIT ist ein Protein, das auf T-Zellen und NK-Zellen vorkommt und deren Funktion unterdrückt. Bei Lungenkrebs ist TIGIT oft zusammen mit PD-1 erhöht und trägt zur Erschöpfung der T-Zellen bei. Antikörper gegen TIGIT werden derzeit in Kombination mit PD-L1-Hemmern getestet (NCT03563716, NCT04294810).
Neue Ansätze zur Aktivierung des Immunsystems
Neben der Blockade von hemmenden Proteinen gibt es auch Ansätze, um das Immunsystem gezielt zu aktivieren.
Human Endogenous Retrovirus-H Long Terminal Repeat-Associating Protein 2 (HHLA2)
HHLA2 ist ein Protein, das auf Tumorzellen vorkommt und die Immunantwort entweder aktivieren oder hemmen kann. Bei Lungenkrebs ist HHLA2 oft in PD-L1-negativen Tumoren erhöht und mit bestimmten Genmutationen verbunden.
Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Receptor (GITR)
GITR ist ein Protein, das die Funktion von T-Zellen fördert und regulatorische T-Zellen (Tregs) reduziert. In Laborstudien verbesserten GITR-Aktivatoren die Wirkung von PD-1-Hemmern und Bestrahlung. Klinische Studien testen derzeit GITR-Antikörper in Kombination mit anderen Therapien (NCT04021043).
CD27
CD27 ist ein Protein, das die Aktivität von T-Zellen fördert. Chronische Aktivierung kann jedoch zur Erschöpfung der T-Zellen führen. Klinische Studien testen CD27-Antikörper in Kombination mit PD-L1-Hemmern und Bestrahlung (NCT04081688).
Neue Ziele in der Makrophagen-Therapie
Makrophagen sind Immunzellen, die Tumorzellen zerstören können. Doch viele Tumoren entwickeln Mechanismen, um sich vor ihnen zu schützen.
CD47/Signal Regulatory Protein α (SIRPα)
CD47 ist ein Protein, das auf Tumorzellen vorkommt und Makrophagen davon abhält, sie zu zerstören. Bei Lungenkrebs ist CD47 oft erhöht und mit einer schlechten Prognose verbunden. Antikörper gegen CD47 werden derzeit in klinischen Studien getestet.
Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1)
IDO1 ist ein Enzym, das die Immunantwort unterdrückt. Bei Lungenkrebs ist IDO1 oft zusammen mit PD-L1 erhöht und mit einer schlechten Prognose verbunden. Klinische Studien testen IDO1-Hemmer in Kombination mit PD-1-Inhibitoren (NCT03322540, NCT03322566).
Neue Ziele in der NK-Zell-Therapie
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind wichtige Abwehrzellen im Immunsystem. Doch auch sie können durch bestimmte Proteine gehemmt werden.
Killer Immunoglobulin-Like Receptors (KIRs) und CD96
KIRs und CD96 sind Proteine, die die Funktion von NK-Zellen unterdrücken. Bei Lungenkrebs ist ihre Erhöhung mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Blockade dieser Proteine könnte die Aktivität der NK-Zellen verstärken.
Fazit
Die Immuntherapie bei Lungenkrebs entwickelt sich rasant. Neue Ziele wie LAG-3, TIM-3, B7-H3, VISTA, TIGIT und CD47 bieten vielversprechende Ansätze, um die Behandlung zu verbessern. Kombinationstherapien mit PD-1/CTLA-4-Hemmern, Chemotherapie oder Bestrahlung könnten helfen, Resistenzen zu überwinden. Klinische Studien müssen jedoch noch zeigen, welche Strategien am effektivsten sind.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001082