Der Darm-Virom: Der nächste Schritt in der Behandlung der nekrotisierenden Enterokolitis?
Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine der schwerwiegendsten Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere bei Frühgeborenen, und bleibt eine der Hauptursachen für Krankheiten und Sterblichkeit in dieser gefährdeten Gruppe. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die genauen Mechanismen, die zur Entstehung der NEC führen, noch nicht vollständig verstanden. Verschiedene Faktoren wie die Besiedlung des Magen-Darm-Trakts mit Bakterien, die Unreife des Darms und die Ernährung mit Säuglingsnahrung wurden mit der Entwicklung von NEC in Verbindung gebracht. Neue Erkenntnisse aus der metagenomischen Sequenzierung (eine Methode zur Analyse von genetischem Material) haben jedoch die Rolle der Darmmikrobiota, insbesondere des Darm-Viroms, in der Entstehung dieser Krankheit beleuchtet. Dieser Artikel untersucht die wachsende Bedeutung des Darm-Viroms bei NEC und sein Potenzial als therapeutisches Ziel.
Die Rolle des Darm-Bakterioms bei NEC
Das Darm-Bakteriom, also die Gemeinschaft der Bakterien im Magen-Darm-Trakt, wurde im Zusammenhang mit NEC bereits intensiv erforscht. Studien zeigen, dass eine gestörte Bakterienzusammensetzung, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl von Proteobakterien, eine geringere Anzahl von Firmicutes und eine insgesamt geringere Bakterienvielfalt, mit NEC in Verbindung steht. Besonders auffällig ist, dass die Vermehrungsrate von Bakterien, insbesondere von Enterobacteriaceae, zwei Tage vor der Diagnose von NEC stark ansteigt. Diese Veränderungen im Darm-Bakteriom stehen auch im Zusammenhang mit dem Schweregrad der NEC, wobei das Vorhandensein von Luft in der Darmwand auf eine gestörte Regeneration der Schleimhaut und das Eindringen von Bakterien hinweist.
Das Eindringen von Bakterien oder ihren Giftstoffen in die Darmwand führt zur Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen, die den Ausbruch von NEC begünstigen. Obwohl bestimmte bakterielle Merkmale als Vorläufer von NEC identifiziert wurden, ist der kausale Zusammenhang zwischen einer gestörten Bakterienzusammensetzung und dem Ausbruch von NEC noch unklar. Weitere Forschung ist notwendig, um zu verstehen, inwieweit ein gestörtes Darm-Bakteriom zur Entstehung von NEC beiträgt.
Das Aufkommen des Darm-Viroms
Neben dem Darm-Bakteriom hat das Darm-Virom, oft als virale „Dunkle Materie“ bezeichnet, in letzter Zeit als wichtiger Bestandteil des Darmmikrobioms an Bedeutung gewonnen. Das Darm-Virom besteht aus einer Vielzahl von Bakteriophagen (Phagen), DNA-Viren und RNA-Viren. Unter diesen sind Phagen der Hauptbestandteil und fungieren als natürliche Feinde von Bakterien, wodurch sie möglicherweise bakterielle Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen (IBD) verhindern können.
Eine bahnbrechende Studie berichtete über ein abnormales Darm-Virom bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, gekennzeichnet durch eine erhöhte Vielfalt von Viren und eine höhere Anzahl von Caudovirales. Bei gesunden Menschen ist ein Kern-Virom mit einer Prävalenz von über 50% vorhanden, das bei Patienten mit IBD jedoch fehlt. Darüber hinaus sind bei IBD vermehrt Siphoviridae-Viren zu finden, die oft als „temperiert“ klassifiziert werden und Firmicutes als Wirtsbakterien haben. Die multiresistente Art Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) wurde mit dem akuten Stadium von IBD in Verbindung gebracht. Um dies zu bekämpfen, haben Forscher die Verwendung von Phagen untersucht, um spezifisch krankheitserregende Bakterien zu eliminieren, ohne das Gleichgewicht der Darmmikrobiota zu stören oder Antibiotikaresistenzen zu fördern. Eine aktuelle Studie zeigte, dass eine Kombination von fünf Phagen K. pneumoniae bei Mäusen mit Colitis wirksam unterdrückte und die Entzündung sowie den Schweregrad der Krankheit verringerte. Wichtig ist, dass die K. pneumoniae-spezifischen Phagen gut verträglich waren und stabil im menschlichen Magen-Darm-Trakt verblieben, was ihr Potenzial für klinische Anwendungen unterstreicht.
Das Darm-Virom in der frühen Kindheit und NEC
Das Darm-Virom in der frühen Kindheit unterscheidet sich deutlich von dem bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen ist das Darm-Virom vor der Geburt zunächst nicht vorhanden, besiedelt den Darm jedoch schnell in der ersten Lebenswoche. Die Vielfalt und die Anzahl der Phagen entwickeln sich allmählich und erreichen im Alter von 2–3 Jahren ein erwachsenenähnliches Profil. Diese Entwicklung hängt stark von äußeren Einflüssen ab, wobei die ersten Phagen hauptsächlich aus Prophagen (ruhenden Phagen) von Bakterien stammen, die aus der mütterlichen Mikrobiota, einschließlich des Darms und der Muttermilch, stammen.
Eine aktuelle Studie identifizierte spezifische virale Merkmale im Darm von Frühgeborenen, die dem Ausbruch von NEC vorausgingen. Längsschnittuntersuchungen von Stuhlproben zeigten eine geringere Vielfalt von Viren und das Vorhandensein von 137 viralen Abschnitten bei Frühgeborenen mehr als 10 Tage vor der NEC-Diagnose. Unter diesen NEC-assoziierten Abschnitten wurden 68% als „lytisch“ (zellzerstörend) vorhergesagt, während der Rest als „temperiert“ eingestuft wurde. Bestimmte Viren wie Enteroviren und humanes Bocavirus wurden bei Säuglingen mit NEC gefunden, während das Vorhandensein von Adenoviren und Epstein-Barr-Viren mit dem Schweregrad der NEC in Verbindung gebracht wurde.
Therapeutisches Potenzial des Darm-Viroms bei NEC
Das therapeutische Potenzial des Darm-Viroms bei NEC wurde in Tiermodellen untersucht. In einer Studie mit Ferkeln verhinderte die orogastrische Verabreichung eines Filtats aus Stuhlproben, das nur virusähnliche Partikel (keine Bakterien) enthielt, NEC vollständig. Diese Behandlung erhöhte die Vielfalt des Viroms in den Schleimhaut- und Darmbereichen und steigerte die Anzahl von Streptococcus-Bakterien. Obwohl der Einfluss von mikrobiellen Metaboliten im Stuhlfiltrat nicht ausgeschlossen werden konnte, zeigte die Studie die wichtige Rolle des Darm-Viroms bei der Regulierung des Darm-Bakterioms und der Verringerung des NEC-Schweregrads.
Interaktionen zwischen Viren und Bakterien sowie das Immunsystem
Die Wechselwirkungen zwischen dem Darm-Virom und dem Bakteriom, oft als „transkingdom interactions“ bezeichnet, spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Immunsystems und der allgemeinen Gesundheit. Unter normalen Bedingungen trägt die symbiotische Beziehung zwischen dem Darm-Virom und dem Bakteriom zur Immunhomöostase bei. Ein gestörtes Darm-Virom kann jedoch zu Fehlfunktionen des Immunsystems führen und die Krankheitsentwicklung begünstigen.
Phagen können direkt das Immunsystem des Wirts beeinflussen. Einige Phagen besiedeln die Darmschleimhaut und binden über ihre variablen Immunglobulin-ähnlichen Domänen an Muzin-Glykoproteine, wodurch sie eine antimikrobielle Schicht bilden, die das Anhaften und die Besiedlung von Bakterien in der Schleimhaut verringert. Darüber hinaus können bestimmte Phagen die Darmwand durchdringen und in den Blutkreislauf gelangen, wo sie mit dem Immunsystem kommunizieren und entzündungsfördernde oder -hemmende Reaktionen auslösen, indem sie die Freisetzung von bestimmten Botenstoffen oder die Aktivität von T- und B-Zellen regulieren. Beispielsweise erhöhte die Fütterung von Escherichia-coli-Phagen oder T4-Phagen an keimfreie Mäuse die Anzahl der Interferon-gamma (IFN-γ)-produzierenden T-Zellen in der Darmschleimhaut, einschließlich CD4+- und CD8+-T-Zellen.
Trotz dieser Erkenntnisse sind die spezifischen Rollen des Darm-Viroms bei der Entwicklung des Immunsystems von Säuglingen mit NEC noch weitgehend unbekannt. Mit der Weiterentwicklung der metagenomischen Sequenzierungstechnologien und gut konzipierten experimentellen Modellen werden die komplexen dynamischen Beziehungen zwischen dem Darm-Virom und dem Bakteriom sowie ihre Rollen bei Krankheiten wie NEC weiter erforscht werden.
Fazit
Die Mechanismen, die zur Entstehung von NEC bei Frühgeborenen führen, werden noch untersucht. Während die Rolle des Darm-Bakterioms bei NEC bereits intensiv erforscht wurde, sind die Zusammensetzung, Veränderungen und Funktionen des Darm-Viroms bei NEC noch weitgehend unverstanden. Angesichts der bedeutenden Rolle des Darm-Viroms bei der Regulierung des bakteriellen Gleichgewichts und des gestörten Darm-Bakterioms bei NEC sollte sich die zukünftige Forschung auf die Rolle des Darm-Viroms und seine Interaktionen mit dem Bakteriom konzentrieren. Dieser Ansatz könnte zur Entwicklung wirksamer Strategien zur Vorhersage und Prävention von NEC in der frühen Kindheit führen.
Darüber hinaus könnte der Einfluss des Darm-Viroms auf die Integrität der Darmbarriere und die Immunantwort mit der Entstehung von NEC bei Frühgeborenen zusammenhängen. Somit stellt das Darm-Virom die nächste Forschungsfront in der NEC-Forschung dar und bietet neue Einblicke in die Pathologie dieser Krankheit, die den Weg für innovative klinische Therapien ebnen könnten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002921
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