Chronischer Stress – ein unterschätzter Risikofaktor für Gliome?

Chronischer Stress – ein unterschätzter Risikofaktor für die Entstehung und das Fortschreiten von Gliomen?

Einleitung
Gliome, die häufigsten bösartigen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), sind bekannt für ihre schlechte Prognose und begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Trotz Fortschritte in der Diagnostik und Therapie liegt die durchschnittliche Überlebenszeit bei hochgradigen Gliomen (HGG) bei nur 12 bis 15 Monaten. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass chronischer Stress (CS) eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Gliomen spielen könnte. Patienten mit Gliomen leiden häufig unter psychischem Stress, wie Angst und Depression, was den Krankheitsverlauf verschlechtern kann. Dieser Artikel beleuchtet die Wechselwirkung zwischen chronischem Stress und Gliomen, mit einem Fokus auf die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.

Das Stresssystem und sein Einfluss auf Gliome
Das Stresssystem besteht aus zwei miteinander verbundenen Komponenten: der neuronalen Aktivität und den neuroendokrinen Reaktionen. Chronischer Stress aktiviert bestimmte Gehirnregionen wie die Amygdala, den Hippocampus und den präfrontalen Cortex. Diese Regionen verarbeiten emotionale und kognitive Reaktionen auf Stress und führen zur anhaltenden Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) und des sympathischen Nervensystems (SNS).

• Neuronale Mechanismen:
  Chronischer Stress stört das Gleichgewicht zwischen erregenden (z. B. Glutamat) und hemmenden (z. B. GABA) Signalen im Gehirn. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass chronischer Stress die Aktivität von GABA-Neuronen verringert und so das Tumorwachstum fördert. Beispielsweise setzen Riechzellen unter Stress den Wachstumsfaktor IGF1 frei, der an Rezeptoren auf Vorläuferzellen bindet und deren bösartige Umwandlung auslöst.

• Hormonelle Mechanismen:
  Die HPA-Achse setzt Glukokortikoide (z. B. Cortisol) frei, während das SNS Katecholamine (z. B. Adrenalin und Noradrenalin) ausschüttet. Diese Hormone beeinflussen das Tumorwachstum auf verschiedene Weise:

  • Glukokortikoide: Sie binden an Rezeptoren und aktivieren Signalwege, die den Tumorsuppressor p53 abbauen. Dies führt zu DNA-Schäden und Genom-Instabilität.
  • Katecholamine: Sie aktivieren β-adrenerge Rezeptoren und fördern so die Vermehrung und Ausbreitung von Tumorzellen.

Wie chronischer Stress die Entstehung von Gliomen fördert
Chronischer Stress beeinflusst mehrere Merkmale, die für die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs charakteristisch sind:

1. Genom-Instabilität:
   Noradrenalin führt zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die DNA-Schäden verursachen. Gleichzeitig wird der Tumorsuppressor p53 abgebaut, was die Instabilität des Genoms verstärkt.

2. Umwandlung von Zellen:
   Stress fördert die Umwandlung von Stammzellen und Vorläuferzellen in Tumorzellen. Beispielsweise aktiviert IGF1 Signalwege, die die bösartige Transformation von Zellen mit bestimmten Genmutationen vorantreiben.

3. Unkontrolliertes Zellwachstum:
   β-adrenerge Rezeptoren aktivieren Proteine, die den Zellzyklus beschleunigen. In Laborstudien wurde gezeigt, dass Stresshormone die Vermehrung von Gliomzellen um 30–50% erhöhen.

4. Veränderter Stoffwechsel:
   Noradrenalin fördert die Produktion von Milchsäure, was den pH-Wert in den Zellen senkt und den Stoffwechsel verändert. Dies schafft ein saures Milieu, das die Ausbreitung von Tumorzellen begünstigt.

5. Resistenz gegen Zelltod:
   Stress unterdrückt Proteine, die den programmierten Zelltod fördern, und erhöht die Produktion von Proteinen, die das Überleben der Zellen sichern.

6. Ausbreitung von Tumorzellen:
   β-adrenerge Signalwege aktivieren Enzyme, die die extrazelluläre Matrix abbauen und so die Bewegung von Tumorzellen erleichtern.

7. Entzündungen im Tumorgewebe:
   Stress aktiviert Immunzellen, die entzündungsfördernde Botenstoffe ausschütten. Diese Botenstoffe unterdrücken die Aktivität von natürlichen Killerzellen und fördern die Bildung von Blutgefäßen im Tumor.

8. Veränderungen im Darmmikrobiom:
   Chronischer Stress stört die Vielfalt der Darmbakterien, was die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren verringert. Diese Fettsäuren hemmen normalerweise Signalwege, die das Tumorwachstum fördern.

Mögliche Ansätze zur Stressreduktion
Forscher untersuchen verschiedene Strategien, um die negativen Auswirkungen von chronischem Stress auf Gliome zu verringern:

• β-Blocker:
  Medikamente wie Propranolol hemmen die durch Noradrenalin ausgelösten Signalwege und reduzieren so das Tumorwachstum in Tiermodellen.

• Psychopharmaka:
  Antidepressiva und Antipsychotika können indirekt Signalwege hemmen, die das Tumorwachstum fördern.

• Pflanzliche Wirkstoffe:
  Curcumin, ein Bestandteil von Kurkuma, hemmt die Aktivität von Proteinen, die für die Vermehrung und Ausbreitung von Tumorzellen verantwortlich sind.

• PI3K-Hemmer:
  Diese Medikamente blockieren Signalwege, die in gestressten Gliomzellen überaktiv sind.

Fazit und Ausblick
Chronischer Stress ist ein modifizierbarer Risikofaktor für Gliome, der komplexe Wechselwirkungen zwischen Nerven-, Hormon- und Immunsystem beeinflusst. Obwohl präklinische Studien wichtige Mechanismen aufzeigen, ist weitere Forschung nötig, um diese Erkenntnisse in die klinische Praxis umzusetzen. Zukünftige Studien sollten kombinierte Therapien untersuchen, die Stresswege und konventionelle Behandlungen gezielt ansprechen.

For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002976