Behandlung von operablen Speiseröhrenkrebs: Von traditioneller Systemtherapie zur Immuntherapie
Speiseröhrenkrebs ist eine der aggressivsten Krebsarten des Verdauungssystems mit einer schlechten Prognose. Weltweit ist er die siebthäufigste Krebsart und die sechsthäufigste Todesursache durch Krebs. Im Jahr 2020 gab es schätzungsweise 604.000 neue Fälle und 544.000 Todesfälle. Ostasien, insbesondere China, hat die höchsten regionalen Erkrankungsraten. Männer und Frauen weisen altersstandardisierte Erkrankungsraten von 18,2 bzw. 6,8 pro 100.000 auf. Die beiden Haupttypen von Speiseröhrenkrebs, Plattenepithelkarzinom (SCC) und Adenokarzinom (AC), unterscheiden sich stark in ihrer Epidemiologie und Behandlung. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs profitieren von multimodalen Therapiekonzepten, einschließlich neoadjuvanter Chemotherapie (NCT), neoadjuvanter Chemoradiotherapie (NCRT) und perioperativer Chemotherapie (PCT). In letzter Zeit hat sich die Immuntherapie, insbesondere die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), als vielversprechende Option für operable Speiseröhrenkrebs erwiesen.
Traditionelle systemische Behandlungsmöglichkeiten für operablen Speiseröhrenkrebs
Die Behandlung von operablem Speiseröhrenkrebs hängt vom histologischen Typ, der Tumorlage, der Ausdehnung und der Größe ab. Bei lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs werden endoskopische und chirurgische Resektionen bevorzugt. Aufgrund des reichlichen Lymphabflusses in der Speiseröhrenschleimhaut treten jedoch häufig frühzeitig Lymphknotenmetastasen auf, was zu fortgeschrittenen Stadien bei der Erstdiagnose führt. Systemische Behandlungen, einschließlich NCRT, PCT und NCT, sind entscheidend für die Verbesserung der Ergebnisse.
Systemische Behandlungsmöglichkeiten für operables Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC)
ESCC ist der weltweit häufigste Subtyp von Speiseröhrenkrebs, wobei etwa 80% der globalen Fälle in Zentral- und Südostasien auftreten. Die CROSS-Studie etablierte NCRT als Erstlinientherapie für operables lokal fortgeschrittenes ESCC. Diese Studie zeigte, dass NCRT zu einer höheren R0-Resektionsrate (92% vs. 69%), einem besseren medianen Gesamtüberleben (OS) (49,9 Monate vs. 24,0 Monate) und einem verlängerten krankheitsfreien Überleben (DFS) im Vergleich zur alleinigen Operation führte. Eine pathologische Vollremission (PCR) wurde bei 49% der ESCC-Patienten beobachtet. Hämatologische Nebenwirkungen waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) in der NCRT-Gruppe.
Die NEOCRTEC 5010-Studie bestätigte die Vorteile von NCRT für ESCC und zeigte eine höhere R0-Resektionsrate (98,4% vs. 91,2%), ein besseres medianes OS (100,1 Monate vs. 66,5 Monate) und ein verlängertes DFS im Vergleich zur alleinigen Operation. Das 10-Jahres-Ergebnis der CROSS-Studie deutete darauf hin, dass NCRT zu weniger isolierten lokoregionären Rückfällen und synchronen lokoregionären und distanten Rückfällen führte, aber isolierte distante Rückfälle nicht reduzierte.
Für ESCC-Patienten mit hohem Rückfallrisiko nach NCRT wurde die adjuvante Immuntherapie mit ICIs eingeführt. Die CheckMate-557-Studie zeigte, dass adjuvantes Nivolumab das DFS (22,4 Monate vs. 11,0 Monate) bei Patienten mit verbleibender pathologischer Erkrankung nach NCRT signifikant verlängerte. Diese bahnbrechende Studie führte zur Aufnahme der adjuvanten Immuntherapie in die neuesten NCCN-Richtlinien für Speiseröhren- und ösophagogastrale Übergangskrebs.
Systemische Behandlungsmöglichkeiten für operables Adenokarzinom der Speiseröhre (EAC)
EAC, typischerweise im unteren Drittel der Speiseröhre lokalisiert, ist mit gastroösophagealem Reflux und Fettleibigkeit assoziiert. In Ländern mit hohem Einkommen macht EAC etwa zwei Drittel der Speiseröhrenkrebsfälle aus. Die CROSS-Studie und die CheckMate-557-Studie platzierten NCRT und adjuvante ICIs auch an der Spitze der Behandlung von operablem EAC, obwohl NCRT bei SCC wirksamer war.
PCT ist entscheidend in der Behandlung von operablem EAC. Die MAGIC-Studie zeigte, dass PCT mit Epirubicin, Cisplatin und Fluorouracil (FU) das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS bei Patienten mit nicht-metastasierendem AC verbesserte. Die FLOT4-Studie zeigte überlegene R0-Resektionsraten, OS und DFS mit einem Docetaxel-basierten Dreifachregime im Vergleich zum MAGIC-Studienregime. Eine aktuelle Studie, die NCRT und PCT verglich, fand keine signifikanten Unterschiede in der Tumorantwort und den Überlebensraten, obwohl TRAEs nach PCT häufiger auftraten.
NCT ist eine weitere akzeptable Behandlung für operablem EAC. Die Medical Research Council OEO2-Studie zeigte den Überlebensvorteil von präoperativem Fluorouracil und Cisplatin im Vergleich zur alleinigen Operation. Die OEO5-Studie konnte jedoch keinen OS-Vorteil mit einer Dreifachchemotherapie zeigen, was zu einer begrenzten Anwendung von NCT führte.
Neueste Fortschritte in der neoadjuvanten Behandlung von operablem Speiseröhrenkrebs
Aktuelle klinische Studien konzentrieren sich auf die Verbesserung der neoadjuvanten Behandlung von operablem Speiseröhrenkrebs. Die NExT-Studie zielt darauf ab, die Überlegenheit von Docetaxel, Cisplatin plus 5-FU (DCF) und Strahlentherapie mit Cisplatin plus 5-FU gegenüber FC in Bezug auf OS als präoperative Therapie für lokal fortgeschrittenes ESCC zu bestätigen. Die Neo-AEGIS-Studie vergleicht die Wirksamkeit der MAGIC- und CROSS-Regime für EAC.
Mechanismen von ICIs zur Behandlung von Speiseröhrenkrebs
Effektor-T-Zellen spielen eine Schlüsselrolle in der Anti-Tumor-Immunantwort. Immun-Checkpoints wie PD-1, CTLA-4 und LAG-3 regulieren die T-Zell-Aktivierung und -Funktion. Speiseröhrenkrebs ist durch eine hohe Anzahl von tumorinfiltrierenden T-Zellen und Monozyten/Makrophagen gekennzeichnet, wobei die meisten regulatorische T-Zellen (Tregs) und erschöpfte CD8+ T-Zellen sind. Inhibitoren von PD-1, PD-L1, CTLA-4 und LAG-3 wurden entwickelt, um effektive Anti-Tumor-Antworten wiederherzustellen.
PD-1 und PD-L1
PD-1 und seine Liganden, PD-L1 und PD-L2, werden auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) und Krebszellen exprimiert. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden führt zur T-Zell-Erschöpfung. Eine hohe PD-L1-Expression in Speiseröhrenkrebszellen ist mit einer besseren Ansprechrate auf die Immuntherapie verbunden. Der PD-L1-Expressionsgrad ist ein empfohlener Biomarker, um Speiseröhrenkrebs-Patienten zu identifizieren, die von ICIs profitieren könnten.
CTLA-4
CTLA-4 konkurriert mit CD80 und schwächt T-Zell-Aktivierungssignale. Eine hohe CTLA-4-Expression auf Tregs und Tumorzellen in Speiseröhrenkrebs trägt zur Immunsuppression bei. CTLA-4-Inhibitoren wurden entwickelt, um die Anti-Tumor-Immunität zu stärken, obwohl ihre Wirksamkeit und Auswirkungen auf das Tumor-Mikromilieu (TME) noch untersucht werden.
LAG-3
LAG-3, exprimiert auf erschöpften CD8+ T-Zellen, ist mit einem schlechteren rezidivfreien Überleben (RFS) und OS bei ESCC assoziiert. LAG-3-Inhibitoren werden als neues Ziel für die Immuntherapie von Speiseröhrenkrebs erforscht.
Immun-Checkpoint-Therapie für operablen Speiseröhrenkrebs
ICIs, einschließlich PD-1, PD-L1, CTLA-4 und LAG-3-Inhibitoren, wurden in klinischen Studien für operablen Speiseröhrenkrebs getestet. Diese Studien werden in neoadjuvante, adjuvante und perioperative Immuntherapien kategorisiert.
Neoadjuvante Immuntherapie
Die neoadjuvante Immuntherapie ist die dominante Kategorie in klinischen Studien für operablen Speiseröhrenkrebs. ICIs wie Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab, Atezolizumab und Toripalimab wurden in Kombination mit NCRT oder NCT getestet.
- Camrelizumab: Die NICE-Studie zeigte eine 42,5%ige PCR-Rate und eine 100%ige R0-Resektionsrate bei ESCC-Patienten, die mit neoadjuvantem Camrelizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden.
- Pembrolizumab: Die PALACE I-Studie zeigte eine 56%ige PCR-Rate und eine 89%ige major pathologische Response (MPR) bei ESCC-Patienten, die mit neoadjuvantem Pembrolizumab in Kombination mit NCRT behandelt wurden.
- Tislelizumab: Die TD-NICE-Studie berichtete über eine 72%ige PCR-Rate und eine 50%ige MPR bei ESCC-Patienten, die mit neoadjuvantem Tislelizumab in Kombination mit NCT behandelt wurden.
- Atezolizumab: Die PERFECT-Studie zeigte eine 30%ige PCR-Rate und eine 100%ige R0-Resektionsrate bei EAC-Patienten, die mit neoadjuvantem Atezolizumab in Kombination mit NCRT behandelt wurden.
- Toripalimab: Eine Phase-II-Studie berichtete über eine 18,8%ige PCR-Rate und eine 43,8%ige MPR bei ESCC-Patienten, die mit neoadjuvantem Toripalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden.
Adjuvante Immuntherapie
Die adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab wurde in die Richtlinien für operablen Speiseröhrenkrebs aufgenommen. Die CheckMate-557-Studie zeigte, dass adjuvantes Nivolumab das DFS bei Patienten mit verbleibender pathologischer Erkrankung nach NCRT signifikant verlängerte. Adjuvantes Tislelizumab wird ebenfalls in klinischen Studien getestet.
Perioperative Immuntherapie
Die perioperative Immuntherapie mit ICIs wie Pembrolizumab, Toripalimab, Avelumab und Durvalumab wurde in klinischen Studien für operablen Speiseröhrenkrebs getestet. Diese Studien zielen darauf ab, die therapeutischen Ergebnisse mit akzeptabler Toxizität zu verbessern.
- Pembrolizumab: Die PROCEED-Studie evaluiert die Wirksamkeit von perioperativem Pembrolizumab in Kombination mit NCRT für operablen EAC.
- Toripalimab: Eine klinische Studie berichtete über eine 16,7%ige PCR-Rate und eine 50%ige MPR bei ESCC-Patienten, die mit perioperativem Toripalimab in Kombination mit NCT behandelt wurden.
- Avelumab: Eine Phase-I/II-Studie zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit von neoadjuvantem Avelumab in Kombination mit NCRT für operablen Speiseröhrenkrebs.
Zusammenfassung und Ausblick
Die Immuntherapie hat vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung von operablem Speiseröhrenkrebs gezeigt, insbesondere mit ICIs, die PD-1, PD-L1, CTLA-4 und LAG-3 ins Visier nehmen. Klinische Studien haben verbesserte R0-Resektionsraten, PCR-Raten und DFS mit akzeptabler Toxizität gezeigt. Weitere Forschung ist jedoch erforderlich, um Behandlungsregime zu optimieren, prädiktive Biomarker zu identifizieren und die Sicherheit und Wirksamkeit der Immuntherapie für operablen Speiseröhrenkrebs zu verbessern.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002371