Beeinflusst die neoadjuvante Chemoradiotherapie (NCRT) das Rückfallmuster bei lokal fortgeschrittenem Enddarmkrebs?

Lokal fortgeschrittener Enddarmkrebs (LARC), der die Stadien II bis III umfasst, wird seit langem mit einer kombinierten Therapie behandelt. Die neoadjuvante Chemoradiotherapie (NCRT) gefolgt von einer vollständigen Entfernung des betroffenen Gewebes (TME) ist der Standard. Diese Methode hat die Rückfallrate im betroffenen Bereich auf unter 10 % gesenkt. Doch trotz dieser Erfolge bleibt die Ausbreitung von Krebszellen in andere Körperregionen (Metastasen) ein großes Problem. Bei 20 %–30 % der Patienten treten Metastasen auf, obwohl sie behandelt wurden. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass NCRT die bevorzugten Orte der Metastasen verändern könnte – von der Leber (häufig bei unbehandelten Fällen) zur Lunge. Allerdings verglichen diese Studien oft unterschiedliche Patientengruppen mit verschiedenen Ausgangsbedingungen wie Tumorgröße, Stadium und zusätzlichen Therapien. Diese Studie hat diese Schwächen durch eine spezielle Methode, die sogenannte Propensity-Score-Matching-Analyse (PSM), ausgeglichen, um zu prüfen, ob NCRT wirklich das Metastasenmuster und den Zeitpunkt des Rückfalls beeinflusst.

Patienten und Methoden

Studienteilnehmer
Von 2008 bis 2015 wurden 1.296 Patienten mit LARC (Adenokarzinom weniger als 10 cm vom After entfernt) eingeschlossen, die entweder NCRT (n=335) oder eine postoperative Chemoradiotherapie (PCRT; n=961) erhielten. Patienten mit bereits vorhandenen Metastasen, anderen Tumoren, erblichen Syndromen, Todesfällen während der Behandlung, Metastasen innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose oder unvollständigen Daten wurden ausgeschlossen.

Behandlungsprotokolle

NCRT-Gruppe: Langzeitbestrahlung (40–50 Gy) mit gleichzeitiger Chemotherapie auf Basis von 5-Fluorouracil, gefolgt von TME nach 7 Wochen.
PCRT-Gruppe: Zuerst Operation, dann ähnliche Chemoradiotherapie 4 Wochen nach der Operation.

Pathologische Untersuchung
Eine neue Methode bewertete das anfängliche pathologische Tumorstadium (ipT) und den Lymphknotenstatus (ipN) bei NCRT-Patienten. Verbleibende Krebszellen, Narbengewebe oder Schleimansammlungen wurden als Hinweis auf das Ausmaß des Tumors vor der Behandlung betrachtet. Zum Beispiel deutete Narbengewebe in der Muskelschicht ohne verbleibende Krebszellen auf ein ipT2-Stadium hin. Der Rückgang der Lymphknoten wurde ähnlich bewertet, wobei verhärtete Lymphknoten als positiv vor der NCRT gezählt wurden.

Propensity-Score-Matching
Die zu vergleichenden Variablen umfassten Alter, Geschlecht, Tumorentfernung vom After, Behandlungszeitraum, zusätzliche Chemotherapie, ipT/pT, ipN/pN und ipTNM/pTNM-Stadien. Ein Verhältnis von 1:2 mit einer Toleranz von 0,01 minimierte die Unterschiede zwischen den Gruppen. Nach dem Matching wurden 245 NCRT- und 408 PCRT-Patienten analysiert.

Nachbeobachtung und Ergebnisse
Die Nachbeobachtung erfolgte alle 3 Monate (Jahre 1–2), alle 6 Monate (Jahre 3–5) und danach jährlich. Die Ergebnisse umfassten lokale Rückfälle, Metastasenraten, Orte und Zeitpunkte. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden vom Zeitpunkt der Operation bis zum Rückfall, Metastasen, Tod oder dem letzten Nachbeobachtungszeitraum (August 2019) berechnet.

Ergebnisse

Ausgangsmerkmale
Vor dem Matching gab es signifikante Unterschiede in der Tumorbposition (65,4 % der NCRT-Patienten vs. 45,9 % der PCRT-Patienten hatten Tumoren weniger als 5 cm vom After; P<0,001), im klinischen Stadium und im Behandlungszeitraum. Nach dem Matching waren die Gruppen hinsichtlich Alter, Geschlecht, ipT/pT, ipN/pN, ipTNM/pTNM-Stadien und Tumorbposition ausgeglichen (P>0,05 für alle).

Überlebensergebnisse
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 56,9 Monate. Das 5-Jahres-OS (80,6 % PCRT vs. 80,4 % NCRT; P=0,612) und DFS (60,7 % vs. 67,7 %; P=0,079) zeigten keine signifikanten Unterschiede.

Rückfallmuster

Lokale Rückfälle: NCRT reduzierte lokale Rückfälle signifikant (4,1 % vs. 10,3 %; P=0,004), mit einem späteren mittleren Auftreten (29,2 vs. 18,7 Monate; P=0,019).
- PCRT: 42,9 % der Rückfälle traten im 2. Jahr auf.
- NCRT: 30 % der Rückfälle traten im 3. Jahr auf, 40 % nach dem 3. Jahr.
Metastasen: Die Raten waren ähnlich (27,9 % PCRT vs. 28,2 % NCRT; P=0,924). Die Lunge war der häufigste Ort in beiden Gruppen (13,5 % PCRT vs. 12,2 % NCRT), gefolgt von der Leber (6,9 % vs. 6,5 %).
- Zeitpunkt: Metastasen traten bei NCRT später auf (median 21,2 vs. 16,4 Monate; P=0,035).
- Jährliche Verteilung:
- Jahr 2: 34,2 % (PCRT) vs. 30,4 % (NCRT).
- Jahr 3: 13,2 % vs. 20,3 %.
- Nach Jahr 5: 0,9 % vs. 1,4 %.

Diskussion

Wichtige Erkenntnisse

Konsistenz der Metastasenorte: Im Gegensatz zu früheren Studien, die vermuteten, dass NCRT Metastasen zur Lunge verlagert, zeigte diese Studie, dass die Lunge in beiden Gruppen der häufigste Ort war. Tumoren im unteren Enddarmbereich (weniger als 5 cm vom After) haben aufgrund der Venenstruktur ein höheres Risiko für Lungenmetastasen, unabhängig von NCRT.
Verzögerte Rückfälle: NCRT verzögerte lokale Rückfälle und Metastasen um 10,5 bzw. 4,8 Monate. Dies stimmt mit Metaanalysen überein, die eine verzögerte Rückfallrate nach NCRT zeigen.
Überlebensgleichheit: Trotz verzögerter Rückfälle waren das 5-Jahres-OS und DFS ähnlich, was die Notwendigkeit besserer systemischer Therapien zur Bekämpfung von Mikrometastasen unterstreicht.

Klinische Implikationen

Anpassung der Nachsorge: Aktuelle Leitlinien empfehlen eine intensive Nachsorge für 2 Jahre. Da jedoch 20,3 % der NCRT-Metastasen im 3. Jahr auftraten, könnte eine Ausweitung der intensiven Überwachung auf 3 Jahre sinnvoll sein.
Innovative pathologische Bewertung: Die neue ipT/ipN-Staging-Methode ermöglichte eine genaue Charakterisierung des Tumors vor der NCRT und behebt Unstimmigkeiten in der bildgebenden klinischen Bewertung.

Einschränkungen

Die retrospektive Studie und die Daten aus einem Zentrum schränken die Verallgemeinerbarkeit ein.
Unterschiedliche Chemotherapieregime während des Studienzeitraums.

Fazit

Diese PSM-basierte Analyse zeigt, dass NCRT lokale Rückfälle reduziert und den Zeitpunkt von Rückfällen und Metastasen verzögert, ohne das bevorzugte Metastasenmuster zu verändern. Die Lunge bleibt der primäre Ort für Metastasen, unabhängig von NCRT, was eher auf die Tumorbposition als auf die Behandlung zurückzuführen ist. Eine verlängerte Nachsorge von 3 Jahren wird für NCRT-Patienten empfohlen, um verzögerte Rückfälle zu erkennen. Zukünftige Forschungen sollten sich auf personalisierte Überwachungsprotokolle und systemische Therapien konzentrieren, die verbleibende Krebszellen gezielt bekämpfen.

For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001641